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    前列腺癌組織中 TGF-β1、Ki-67的表達變化及意義

    2014-12-02 04:34:00李丹丹王迎賓康紹叁
    山東醫(yī)藥 2014年31期
    關(guān)鍵詞:前列腺癌免疫組化分化

    李丹丹,王迎賓,李 驥,康紹叁,劉 巖,吳 蒙

    (1唐山市協(xié)和醫(yī)院,河北唐山063000;2唐山市人民醫(yī)院;3河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院;4河北聯(lián)合大學(xué)病理教研室;5唐山市職業(yè)技術(shù)學(xué)院)

    前列腺癌是男性常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率在歐美國家最高,在我國也呈逐年上升的趨勢。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β是一種多肽類細胞因子,是目前已知與腫瘤關(guān)系極為密切的代表性細胞因子之一,主要存在形式為TGF-β1,后者對不同細胞產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng),即促進或抑制細胞生長[1]。在正常上皮組織中,TGF-β1具有抑制細胞增殖作用[2],但在惡性腫瘤中卻可通過促進腫瘤血管生成調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)狀態(tài)、誘導(dǎo)腫瘤細胞上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制免疫功能,進而促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[3~5]。Ki-67 是增殖細胞核抗原,可以反映腫瘤細胞的增殖活性。2013年5月,我們采用免疫組化法檢測了前列腺癌組織內(nèi)TGF-β1及Ki-67的表達變化,旨在進一步探討前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移機制。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 2005~2010年于我院手術(shù)治療的前列腺患者50例,年齡59~85歲(平均72.6歲),術(shù)前均未行內(nèi)分泌治療、放療和化療。均經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌(均為腺癌),其中病理分級按Gleason評分標準為高分化12例、中分化17例、低分化21例;臨床分期按Whitmore-Jewett標準A+B期19例、C期13例、D期18例;有骨轉(zhuǎn)移18例。選擇同期行手術(shù)治療的25例前列腺增生(BPH)患者為對照,年齡56~87歲,平均69.8歲。兩組均留取手術(shù)時切除標本,經(jīng)10%甲醛溶液固定、常規(guī)石蠟包埋。

    1.2 主要試劑 即用型兔抗人TGF-β1、Ki-67單克隆抗體、免疫組化染色SP試劑盒購自武漢博士德生物工程公司;即用型DAB顯色試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)有限公司。

    1.3 TGF-β1及Ki-67檢測方法 采用免疫組化SP法。取上述標本4 μm厚連續(xù)切片,經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水后行免疫組化染色??乖迯?fù)采用高溫高壓修復(fù)法,蒸氣冒出持續(xù)3 min后自然冷卻,其后按試劑盒說明書進行DAB顯色、蘇木素復(fù)染、中性樹脂封片、顯微鏡下觀察。用PBS取代一抗作陰性對照,已知陽性切片作陽性對照。TGF-β1陽性表達主要位于細胞質(zhì)、少量位于細胞核,陽性細胞判定標準為胞質(zhì)呈淡黃色至棕褐色,其中染色強度以無色計0分、淡黃色計1分、棕黃色計2分、棕褐色計3分,陽性細胞數(shù) <5%計0分、5%~25%計1分、26%~50%計2分、﹥50%計3分,上述兩項得分之和≥3分判為陽性染色、<3分者判為陰性染色。Ki-67陽性表達位于細胞核,呈棕色顆粒狀,任選5個高倍視野、計數(shù)100個腫瘤細胞中陽性細胞所占百分比,即為Ki-67標記指數(shù)。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以±s表示,比較用成組t檢驗;計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法;TGF-β1與Ki-67的相關(guān)性分析采用Mann-Whitney U檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 TGF-β1、Ki-67在前列腺癌組織及 BPH 組織中的表達 前列腺癌組織及BPH組織中TGF-β1陽性表達者分別為35 例(70.00%)、6 例 (24.00%),兩者陽性率比較,P <0.01(χ2=14.231);兩組織中Ki-67 標記指數(shù)分別為 20.26 ±9.15、3.80 ±2.18,兩者比較,P <0.01(t=-8.843)。

    2.2 TGF-β1、Ki-67 表達與前列腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 TGF-β1表達與前列腺癌分化程度、臨床分期及骨轉(zhuǎn)移均有關(guān),P 均 <0.05(χ2值分別為7.059、4.402、4.778);Fisher確切概率法顯示,高、低分化者比較P<0.05。Ki-67標記指數(shù)與前列腺癌分化程度(t值在高、低分化者13.828,高、中分化者為-7.227 ,中、低分化者為 -9.005)、臨床分期(t值為-9.553)及骨轉(zhuǎn)移(t值為6.310)均有關(guān),P均<0.01。詳見表1。

    表1 TGF-β1、Ki67表達與前列腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

    2.3 前列腺癌組織中TGF-β1與Ki-67表達的相關(guān)性 前列腺癌組織中TGF-β1陽性和陰性表達者的Ki-67標記指數(shù)分別為 24.57 ±7.05、10.2 ±4.18,Mann-Whit-ney U 檢驗顯示,Z=-5.141(P<0.01)。

    3 討論

    TGF-β是一種由112個氨基酸組成的同源二聚體蛋白,為調(diào)節(jié)細胞生長和分化的細胞因子超家族成員。幾乎所有的正常細胞和腫瘤細胞均能分泌TGF-β,后者在體內(nèi)通過自分泌和旁分泌作用廣泛參與機體的各種生理病理過程。目前,在哺乳動物中僅監(jiān)測到 TGF-β 的三種不同亞型,即 TGF-β1、TGF-β2和 TGF-β3,其中 TGF-β1是主要存在形式,其相關(guān)研究也最多。研究[6]發(fā)現(xiàn),TGF-β1可對腫瘤表現(xiàn)出相反作用,其在腫瘤發(fā)生早期可通過阻斷細胞自G1期進入S期抑制腫瘤細胞生長,在腫瘤晚期則可通過刺激血管生成、促進細胞擴散、抑制免疫及合成細胞外基質(zhì)等促進腫瘤的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移而表現(xiàn)出惡性特征。Hsing等[7]將 TGF-β1作用于體外培養(yǎng)的前列腺細胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF-β1具有直接誘導(dǎo)前列腺上皮細胞調(diào)亡的作用。另有研究[8]發(fā)現(xiàn),TGF-β在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有雙重作用,其可抑制正常前列腺上皮和早期前列腺癌細胞的增殖,而在前列腺癌進展期則可促進腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。Ki-67是一種與細胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì),其在正常組織中不表達、在多種腫瘤細胞中高表達,其功能與有絲分裂密切相關(guān)(但確切機制尚不清楚),目前已經(jīng)被廣泛用作腫瘤細胞增殖情況的判斷指標。本研究顯示,前列腺癌組織中TGF-β1陽性表達率及Ki-67標記指數(shù)均顯著高于BPH組織。提示前列腺癌的發(fā)生可能與TGF-β1過表達引起細胞增殖與凋亡失衡、細胞生長失去控制后癌變密切相關(guān)。

    研究[9]發(fā)現(xiàn),半數(shù)以上前列腺癌患者的血漿TGF-β1濃度升高與前列腺癌浸潤、精囊腺累及、淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān);TGF-β1可促進前列腺癌細胞的生長、增加前列腺癌的侵襲能力[10,11]。此外,TGF-β1與信號調(diào)節(jié)蛋白可促進癌細胞的骨轉(zhuǎn)移[12],而當骨組織被吸收溶解時從骨基質(zhì)中釋放出來,進一步為腫瘤細胞的生長和定植提供營養(yǎng)[13]。Ki-67標記指數(shù)與腫瘤細胞的增殖及腫瘤的臨床分期、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示,TGF-β1表達和Ki-67標記指數(shù)均隨前列腺癌分化程度降低、臨床分期進展及骨轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)而增高,且二者在前列腺癌組織中的表達具有相關(guān)性。提示TGF-β1表達越高,前列腺癌細胞的增殖能力越強;在進展期的前列腺癌組織中,TGF-β1可促進癌細胞增殖及腫瘤的臨床進展。

    綜上所述,前列腺癌組織中TGF-β1和Ki-67表達上調(diào),此在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要作用。

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