尿KIM-1對(duì)心臟術(shù)后急性腎損傷的早期診斷價(jià)值

余春俊，龔明輝，譚勁淘，涂星強(qiáng)，王濤，鄒小明

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣州510515)

急性腎損傷(AKI)是導(dǎo)致患者心臟術(shù)后并發(fā)癥及死亡的關(guān)鍵因素，發(fā)生率約36%［1，2］。目前診斷AKI主要依靠血肌酐(SCr)和尿量檢測(cè)，但特異度(SPE)、敏感度(SEN)較低，導(dǎo)致許多重癥患者因診斷延遲而失去最佳治療機(jī)會(huì)。腎損傷分子1(KIM-1)是Ⅰ型跨膜糖蛋白，在腎損傷近曲小管上皮細(xì)胞高度表達(dá)，可在基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下于跨膜區(qū)裂解并釋放出可溶性片段，尿KIM-1能反映腎組織損傷水平［3］。有學(xué)者認(rèn)為心臟術(shù)后伴發(fā)AKI可能與腎缺血、炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化性栓塞等因素相關(guān)［4］。近年研究［5～8］對(duì) KIM-1 早期診斷心臟術(shù)后AKI的能力結(jié)論不一，且樣本數(shù)量均有限?，F(xiàn)對(duì)尿KIM-1早期診斷心臟術(shù)后AKI的價(jià)值進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索“PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)”，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2014年3月。英文檢索詞:acute kidney injury，acute renal failure，kidney injury molecule-1，cardiac。中文檢索詞:腎損傷分子，急性腎衰，急性腎損傷，心臟。檢索得到的文獻(xiàn)由兩名研究員獨(dú)立篩選，然后交叉核對(duì)。根據(jù)討論制定的統(tǒng)一數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，對(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)核實(shí)選擇數(shù)據(jù)全面、最新發(fā)表的研究，如發(fā)生分歧通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.2 文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①關(guān)于KIM-1診斷AKI的臨床診斷性研究，包括隊(duì)列研究、前瞻性研究或病例對(duì)照研究等。②研究中的患者均采用SCr和尿量以急性透析質(zhì)量倡議組制定的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)或急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)工作組(AKIN)制定的標(biāo)準(zhǔn)診斷為AKI或非AKI。③能從臨床研究中提取或通過(guò)計(jì)算獲取四格表資料。④語(yǔ)言限制為中文和英文。剔除標(biāo)準(zhǔn):①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;②數(shù)據(jù)不完整的的相關(guān)性研究;③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)資料包括第一作者、國(guó)家、發(fā)表年限、研究樣本等詳見表1。按Cochran系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中診斷精確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法(QUADAS)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中14條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)每條計(jì)1分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0和Meta-Disc1.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，顯著水平α=0.05。對(duì)來(lái)源于閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，采用SEN對(duì)數(shù)與(1-spe)對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)評(píng)估，非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)效應(yīng)分別采用I2和H統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)估。I2＜50%判定為異質(zhì)性較低、＞75%判定為異質(zhì)性顯著，分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型及固定效應(yīng)模型。采用Meta-Disc meta分析閾值效應(yīng)，Stata分析異質(zhì)性來(lái)源，合并診斷試驗(yàn)的SEN、SPE、陽(yáng)性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷比值比(DOR)、曲線下面積(AUC)及其95% 可信區(qū)間(CI)。發(fā)表偏倚采用Stata繪制漏斗圖定性判別及Egger線性回歸法定量判別。

2 結(jié)果

初檢各數(shù)據(jù)庫(kù)得到相關(guān)文獻(xiàn)810篇，根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)最終納入9篇文獻(xiàn)(740例患者)，其中橫斷面研究1項(xiàng)、前瞻性研究4項(xiàng)、病例對(duì)照研究4項(xiàng)，研究源于中國(guó)6項(xiàng)、源于美國(guó)3項(xiàng)，RIFLE或AKIN診斷為AKI者280例、非AKI者460例。各研究文獻(xiàn)的基本資料詳見表1、KIM-1監(jiān)測(cè)及診斷情況詳見表2。納入文獻(xiàn)QUADAS評(píng)分均＞9分，但各研究均未提及盲法。異質(zhì)性檢驗(yàn)(Spearman)r=0.622、P=0.074，表明不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性;DOR的 Cochran 檢驗(yàn) Q=16.06、P=0.0416，表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

表2 納入研究文獻(xiàn)的尿KIM-1監(jiān)測(cè)及診斷情況

異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究間存在異質(zhì)性，其中SEN 的 I2=67.0%、H=1.7，SPE 的 I2=85.2%、H=2.6，PLR 的 I2=74.7%、H=2.0，NLR 的 I2=72.3%、H=1.9，DOR 的 I2=50.2%、H=1.4。合并 PLR、NLR、DOR采用固定效應(yīng)模型。合并SEN為0.81(95%CI為0.74～0.86)、SPE 為0.78(95%CI為0.74～0.81)、PLR 為3.52(95%CI為2.94～4.21)、NLR為0.24(95%CI為0.18～0.33)、DOR 為16.39(95%CI為10.44～25.73)。匯總受試者工作曲線AUC為0.886 1，標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)=0.026 8、Q=0.816 6。漏斗圖不對(duì)稱，Egger回歸法定量分析 t=5.34、P=0.001(95%CI為2.085～5.394)，提示存在發(fā)表偏倚。

剔除 Han 等［10］研究后，合并SEN 為0.87(95%CI為0.81～0.92)，P=0.5 776、I2=0;SPE 為0.78(95%CI為 0.74～ 0.81)，P=0.000、I2=87.1%;PLR 為4.07(95%CI為2.70～7.12)，P=0.000、I2=78.2%;NLR 為0.19(95%CI為 0.13～0.28)，P=0.730 3、I2=0;DOR 為28.03(95%CI為 15.95～49.27)，P=0.864、I2=0。匯總受試者工作曲線AUC為0.915 5。回歸分析以KIM-1術(shù)后監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和診斷截值點(diǎn)為協(xié)變量，采用蒙特卡羅的多重校正法校正后KIM-1診斷截值點(diǎn)P=0.687，KIM-1檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)P=0.023。表明研究間異質(zhì)性源于KIM-1監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的差異。以KIM-1監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)為指標(biāo)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2 h檢測(cè)KIM-1診斷AKI的 SEN 為0.87、SPE 為0.73、DOR 為 21.84、AUC 為0.895 4;而術(shù)后6～12 h檢測(cè) KIM-1診斷 AKI的SEN 為0.89、SPE 為0.76、DOR 為 33.78、AUC 為0.935 1。

3 討論

20世紀(jì)中期，隨著體外循環(huán)技術(shù)和控制無(wú)血手術(shù)視野能力的發(fā)展，開胸手術(shù)逐漸成熟。但伴隨體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用年齡范圍的逐漸增大，患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥也顯著增多，如心功能衰竭、心內(nèi)感染、胃腸功能紊亂、休克、腎功能紊亂等。尤其是術(shù)后急性腎功能紊亂被視為術(shù)后2～3倍增加患者近遠(yuǎn)期病死率和住院期間病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［16］。由于對(duì)腎損傷的判定標(biāo)準(zhǔn)不一，不同的研究對(duì)心臟手術(shù)體外循環(huán)后患者并發(fā)腎損傷嚴(yán)重程度的報(bào)道差異很大。以往AKI診斷及嚴(yán)重程度分級(jí)均主要依靠SCr、尿量，但SCr受代謝與排泌等因素影響，尿量易受體液入量及藥物作用的影響，故采用新的生物分子標(biāo)志物診斷AKI是近年很多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)KIM-1診斷AKI的研究剛剛起步，各項(xiàng)報(bào)道的診斷效能差異較大。KIM-1有助于鑒別缺血性AKI和慢性腎功能不全［17］，尿KIM-1升高與AKI患者住院期間病死率及腎臟替代治療的比例增加有關(guān)［18］，KIM-1聯(lián)合IL-18早期診斷心臟術(shù)后并發(fā)AKI的受試者工作特征曲線AUC為0.902(具有較高診斷準(zhǔn)確性)。尿 KIM-1通常采用ELISA法定量檢測(cè)，不受尿液理化性質(zhì)的干擾，已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)作為藥物性AKI的早期診斷生物分子。本研究通過(guò)檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共納入9項(xiàng)臨床研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性，合并AUC提示尿KIM-1具有中等程度的診斷準(zhǔn)確性;對(duì)納入研究進(jìn)行的敏感性分析提示診斷價(jià)值較高，研究間仍存在異質(zhì)性。進(jìn)一步回歸分析顯示，研究間異質(zhì)性源于術(shù)后KIM-1監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的差異;根據(jù)此時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的亞組分析顯示，各研究異質(zhì)性降低、各合并效應(yīng)量診斷準(zhǔn)確性增加。

本文納入研究的漏斗圖不對(duì)稱、Egger法定量分析P=0.001，均提示存在發(fā)表偏倚?？赡茉?yàn)檠芯縼?lái)源于中國(guó)和美國(guó)兩個(gè)國(guó)家，且部分是中國(guó)非公開發(fā)表的學(xué)位論文;納入研究 AKI定義的差異、KIM-1診斷時(shí)間點(diǎn)及診斷閾值不同、隨訪時(shí)間缺失增加了診斷試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn);方法學(xué)質(zhì)量試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施存在異質(zhì)性等。此外，本文分析尚存在以下缺陷:①納入的9項(xiàng)研究均為非隨機(jī)對(duì)照研究，各研究的樣本量均較少(平均82例)，可致選擇偏倚引起小樣本研究效應(yīng)。②各研究KIM-1診斷截值點(diǎn)及診斷時(shí)間點(diǎn)不同，可致測(cè)量偏倚。③Egger檢驗(yàn)提示存在報(bào)告偏倚，往往夸大研究診斷準(zhǔn)確效能。④敏感性分析提示Han等［10］研究異質(zhì)性較大，可能與研究者心臟術(shù)后即刻監(jiān)測(cè)KIM-1的時(shí)間點(diǎn)密切相關(guān)。⑤本研究?jī)H評(píng)估了單一KIM-1早期診斷心臟術(shù)后并發(fā)AKI的價(jià)值，未分析KIM-1聯(lián)合其他生物分子診斷AKI的準(zhǔn)確性。⑥回歸分析表明研究間異質(zhì)性主要源于KIM-1監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的差異，但納入研究不足10項(xiàng)，回歸分析擬合模型缺乏穩(wěn)健;亞組分析雖顯示心臟術(shù)后6～12 h的KIM-1具有較高診斷準(zhǔn)確性，但仍受納入研究數(shù)量及質(zhì)量限制。要進(jìn)一步驗(yàn)證KIM-1早期診斷心臟術(shù)后并發(fā)AKI的準(zhǔn)確性，需要更多的方法學(xué)質(zhì)量高、干預(yù)措施相近的多中心大樣本臨床試驗(yàn)。

基于當(dāng)前研究，尿KIM-1在心臟術(shù)后6～12 h診斷并發(fā)AKI具有較高準(zhǔn)確性，可能成為AKI早期診斷的特異性生物分子。

［1］Bagshaw SM，George C，Dinu I，et al.A multi-centre evaluation of the RIFLE criteria for early acute kidney injury in critically ill patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23(4):1203-1210.

［2］Ostermann M，Chang RW.Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE［J］.Crit Care Med，2007，35(8):1837-1843.

［3］Ichimura T，Bonventre JV，Bailly V，et al.Kidney injury molecule-1(KIM-1)，a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain，is up-regulated in renal cells after injury［J］.J Biol Chem，1998，273(7):4135-4142.

［4］Herget-Rosenthal S，Marggraf G，Husing J，et al.Early detection of acute renal failure by serum cystatin C［J］.Kidney Int，2004，66(3):1115-1122.

［5］Han WK，Bailly V，Abichandani R，et al.Kidney Injury Molecule-1(KIM-1):a novel biomarker for human renal proximal tubule injury［J］.Kidney Int，2002，62(1):237-244.

［6］Han WK，Waikar SS，Johnson A，et al.Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury［J］.Kidney Int，2008，73(7):863-869.

［7］Shao X，Tian L，Xu W，et al.Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury:a meta-analysis［J］.PLoS One，2014，9(1):e84131.

［8］陳彩妹，王涼，李明秋，等.腎損傷分子-1在心臟體外循環(huán)術(shù)后急性腎損傷早期診斷中的應(yīng)用［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(13):2203-2205.

［9］Liangos O，Tighiouart H，Perianayagam MC，et al.Comparative analysis of urinary biomarkers for early detection of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass［J］.Biomarkers，2009，14(6):423-431.

［10］Han WK，Wagener G，Zhu Y，et al.Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(5):873-882.

［11］嚴(yán)麗君.血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C及尿腎損傷分子-1在心肺旁路術(shù)后急性腎損傷早期診斷中的臨床研究［D］.汕頭大學(xué)，2009.

［12］Liang XL，Liu SX，Chen YH，et al.Combination of urinary kidney injury molecule-1 and interleukin-18 as early biomarker for the diagnosis and progressive assessment of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass surgery:a prospective nested case-control study［J］.Biomarkers，2010，15(4):332-339.

［13］王磊.冠脈介入術(shù)后尿NGAL、IL-18和KIM-1的變化及早期預(yù)測(cè)CIN的意義［D］.中南大學(xué)，2011.

［14］吳鐵軍，趙京生，易衛(wèi)國(guó)，等.尿腎損傷分子-1對(duì)患兒體外循環(huán)術(shù)后急性腎損傷的早期診斷［J］.中華腎臟病雜志，2011，27(11):854-855.

［15］李軍輝，宣昶有，簡(jiǎn)桂花，等.KIM-1檢測(cè)冠脈造影后造影劑腎病的前瞻性研究［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10(10):1513-1515.

［16］Rosner MH，Okusa MD.Acute kidney injury associated with cardiac surgery［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(1):19-32.

［17］Vaidya VS，Ramirez V，Ichimura T，et al.Urinary kidney injury molecule-1:a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2006，290(2):F517-F529.

［18］Sohotnik R，Nativ O，Abbasi A，et al.Phosphodiesterase-5 inhibition attenuates early renal ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury:assessment by quantitative measurement of urinary NGAL and KIM-1［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2013，304(8):F1099-F1104.