普羅布考對早期糖尿病腎病患者炎癥反應(yīng)及纖維化程度的影響

李懷山，張穎麗，吳恩亮，王青青

(濱州市人民醫(yī)院，山東濱州256610)

自上世紀(jì)80年代普羅布考作為調(diào)脂藥物在臨床上應(yīng)用以來，經(jīng)大量藥理及臨床試驗(yàn)證實(shí)，普羅布考可從多個(gè)途徑預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，且這種作用獨(dú)立于調(diào)脂作用［1］。近年有研究認(rèn)為，普羅布考的抗炎作用可能對早期糖尿病腎病治療有效，但相關(guān)研究卻鮮有報(bào)道。為此，2010年5月～2013年12月，我們觀察了普羅布考對早期糖尿病腎病患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期我院收治的早期糖尿病腎病患者100例，均符合1999年WHO制定的關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且尿白蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/24 h。排除有風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，精神病史，4周內(nèi)有感染性疾病史，肝、腎功能不正常或依從性差者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組、對照組各50例。其中，觀察組男28例、女22例，年齡43～70(51.3±7.2)歲，糖尿病病程5～16(9.4±1.4)年;對照組男26例、女24 例，年齡 45～75(51.7 ±7.7)歲，糖尿病病程 5～19(9.8 ±1.5)年。兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組入組前4周采用口服降糖藥或胰島素控制血糖，空腹血糖和餐后血糖分別控制在7.0、10.0 mmol/L以下，控制蛋白質(zhì)的攝入，飲食均限鈉鹽;入組后給予ACEI或ARB類藥物控制血壓，將血壓控制在130/80 mmHg以下，并采用他汀類藥物調(diào)脂治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用普羅布考(頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960161)0.5 g、2次/d。兩組均治療12周。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①胱抑素C(Cys C)、hs-CRP、TGF-β1檢測:治療前后抽取肘靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min，取上層血清保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Cys C、TGF-β1，免疫比濁法測定hs-CRP。試劑盒均購于波音特生物科技南京有限公司。②UAER檢測:治療前后收集患者24 h尿液，采用法國ABX全自動(dòng)尿液分析儀、免疫比濁法檢測。③不良反應(yīng)觀察:觀察兩組治療12周內(nèi)的不良反應(yīng)，如肝、腎功能異常等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清 Cys C、hs-CRP、TGF-β1和UAER比較 見表1。

表1 兩組治療前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比較(± s)

表1 兩組治療前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比較(± s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

組別 n Cys C(mg/L)UAER(mg/24h)hs-CRP(mg/L)TGF-β1(ng/mL)觀察組50治療前 1.97 ±0.58 271.6 ±25.1 6.53 ±0.96 56.4 ±7.28治療后 0.82 ±0.31＊＊#127.4 ±13.6＊＊#2.16 ±0.43＊＊#24.2 ±3.23＊＊#對照組 50治療前 1.93 ±0.51 261.3 ±24.6 6.42 ±0.93 55.1 ±7.16治療后 1.36 ±0.42* 201.2 ±18.3* 4.15 ±0.71* 39.4 ±4.91＊＊

2.2 兩組不良反應(yīng)情況 對照組出現(xiàn)咳嗽3例，轉(zhuǎn)氨酶異常1例;觀察組出現(xiàn)咳嗽2例，胃腸道異常4例;均未影響治療，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的原因之一。研究證實(shí)，糖基化終末產(chǎn)物的形成、炎癥、氧化應(yīng)激等均參與其發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)其發(fā)展至臨床蛋白尿階段即無法逆轉(zhuǎn)，故糖尿病腎病的早期治療至關(guān)重要。以往針對糖尿病腎病的治療多采取積極的血糖、血壓控制以改善代謝狀態(tài)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在糖尿病腎病的進(jìn)展中起重要作用，ACEI和ARB類藥物能阻斷RAS，改善腎小球高灌注、高濾過，并且具有保護(hù)足細(xì)胞的作用［2］。因此，ACEI和ARB類藥物成為糖尿病腎病的首選治療藥物，但其減少尿蛋白的效果有限，臨床亟需更有效的替代藥物。

目前研究認(rèn)為，糖尿病并發(fā)癥的共同基礎(chǔ)是氧化應(yīng)激，其機(jī)制是高糖引起細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈活性氧產(chǎn)生增多［3］。因此，糖尿病并發(fā)癥可以采用抗氧化劑治療，緩解病情的發(fā)展［4］。普羅布考最初作為一種調(diào)脂藥物應(yīng)用于臨床，它可降低血漿TC和LDL-C，使泡沫細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)外流，還能促進(jìn)TC逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而維持細(xì)胞內(nèi)TC的動(dòng)態(tài)平衡。藥學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，普羅布考所含的丙丁酚是一種可攝入、蓄積于動(dòng)脈內(nèi)膜的抗氧化物質(zhì)［5］。早期糖尿病大鼠攝入普羅布考后通過減少氧化物的的產(chǎn)生來減輕腎小球的病理改變［6，7］。在早期糖尿病腎病中，尿微量白蛋白是一項(xiàng)可以反映患者微血管病變情況的重要指標(biāo)。早期糖尿病腎病患者多無血清肌酐的改變，但作為早期腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)卻已有改變，可以反映腎功能的早期改變。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清Cys C和UAER均有明顯降低，且觀察組治療后降低更明顯。因此，認(rèn)為加用普羅布考后早期糖尿病腎病的尿蛋白和腎功能均有明顯改善。

hs-CRP是一個(gè)急性時(shí)相蛋白，主要反映患者的炎癥狀態(tài)，且敏感性及可靠性比較高。在糖尿病患者中，由于糖尿病的慢性炎癥和胰島素抵抗可以間接產(chǎn)生過多的 hs-CRP［8］，而且 hs-CRP本身通過干擾細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路引起糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展［9，10］。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子與糖尿病腎病的病理改變及臨床表現(xiàn)密切相關(guān)［11］。TGF-β1是纖維化的中心環(huán)節(jié)，參與細(xì)胞外基質(zhì)纖維化的過程［12］，故采取有效措施抑制TGF-β1表達(dá)，能夠?yàn)榫徑馓悄虿∧I病進(jìn)展提供新的治療方案。體外實(shí)驗(yàn)表明，高糖可刺激系膜細(xì)胞分泌TGF-β1［13］。因此，糖尿病腎病患者腎臟纖維化進(jìn)展更快。研究表明，血清TGF-β1水平可以作為糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的預(yù)測因子［13］。TGF-β1在早期糖尿病患者腎小球肥大中起介導(dǎo)作用［14］。本研究結(jié)果顯示，兩組血清hs-CRP和TGF-β1在治療后均明顯降低，并且觀察組治療后降低更明顯。因此認(rèn)為，加用普羅布考后可以更明顯減輕糖尿病腎病患者的炎癥狀態(tài)，延緩腎間質(zhì)纖維化程度，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］趙軍，李志強(qiáng)，楊彤.普羅布考聯(lián)合他汀類藥物治療對ACS患者血清脂聯(lián)素、血脂水平的影響［J］.中國臨床研究，2011，24(3):184-185.

［2］梁志靜，蘇聯(lián)珍，董春玲.羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病的臨床觀察［J］.西北藥學(xué)雜志，2011，26(6):458-459.

［3］Silva KC，Rosales MA，Biswas SK，et al.Diabetic retina1 neurodegeneration is associated with mitochondrial oxidative stress and is improved by an angiotensin receptor blocker in a model combining hypertension and diabetes［J］.Diabetes，2009，58(6):1382-1390.

［4］Kirkby NS，Hadoke PW，Bagnall AJ，et al.The endothelin system as a therapeutic target in cardiovascular disease:great expectations or bleak house［J］.Br J Pharmaeol，2008，153(6):1105-1119.

［5］王晏文.普羅布考對頸動(dòng)脈內(nèi)膜動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4(19):55.

［6］Koya D，Hayashi K，Kitada M，et al.Effects of antioxidants in diabetes-induced oxidative stress in the glomeruli of diabetic rats［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14(8 Suppl 3):S250-S253.

［7］彭炎強(qiáng)，姜宗培，紀(jì)玉蓮，等.NADPH氧化酶抑制劑apocynin對大鼠糖尿病腎小球細(xì)胞外基質(zhì)代謝的影響［J］.中華腎臟病雜志，2005，21(9):517-521.

［8］馬英麗.血清高敏C反應(yīng)蛋白與2型糖尿病腎病的相關(guān)性分析［J］.海南醫(yī)學(xué)，2012，23(12):23-24.

［9］Devaraj S，Xu DY，Jialal I.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human arotic endothelial cells:implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis［J］.Circulation，2003，107(3):398-404.

［10］羅秀忠.阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療狹窄性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(11):147-148.

［11］Ibrahim S，Rashed L.Estimation of transforming growth factor-beta 1 as a marker of renal iniury in typeⅡ diabetes mellitus［J］.Saudi Med J，2007，28(4):519-523.

［12］Chiarelli F，Gaspari S，Marcovecchio ML.Role of growth factors in diabetic kidney disease［J］.Horm Metab Res，2009，41(8):585-593.

［13］施海濤，王雪峰，董春玲，等.冬蟲夏草提取物對糖尿病腎病及腎小球系膜細(xì)胞 TGF-β1基因的影響［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2013，41(3):154-155.

［14］李海霞，楊紅云，徐國賓，等.2型糖尿病患者血清蛋白尿與腎小球?yàn)V過率的關(guān)聯(lián)性及臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(9B):2906-2909.