心電圖對(duì)曲妥珠單抗介導(dǎo)心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值

薛劍，金欣，于農(nóng)，張孝忠

目前，早期乳腺癌患者經(jīng)規(guī)范治療后可延長(zhǎng)生存期[1]，但潛在的心臟毒性影響患者的生活質(zhì)量[2]。心臟毒性已經(jīng)成為心臟科和腫瘤科醫(yī)生共同關(guān)注的話題[3,4]。心電圖在評(píng)估患者心功能方面有著其他檢查手段不可替代的作用[5]。在經(jīng)典化療藥物的時(shí)代，腫瘤患者的心電圖改變就已經(jīng)被證實(shí)與化療藥物介導(dǎo)的心臟毒性有著密切的相關(guān)性[6]。目前，乳腺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入靶向藥物的治療時(shí)代。本研究旨在評(píng)估心電圖診斷曲妥珠單抗心臟毒性的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科2008年1月2013年1月收治的采用曲妥珠單抗輔助治療的表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性早期乳腺癌患者199例。所有患者均為女性，平均年齡為（47.47±10.20）歲，入組前心電圖檢查、超聲心動(dòng)圖檢查均正常。所有患者入組前均未接受曲妥珠單抗及其他藥物治療。排除既往有冠脈疾病，心臟瓣膜病等嚴(yán)重的心血管疾?。↙VEF＜50%），意識(shí)不清，不能配合，伴有其他器質(zhì)性疾病的患者。

1.2 臨床分組 采用美國(guó)心功能評(píng)估委員會(huì)（CREC）制定的關(guān)于曲妥珠單抗治療相關(guān)心臟毒性的定義：左室射血分?jǐn)?shù)降低≥10%（絕對(duì)值≤55%）伴有相關(guān)心衰癥狀或者無(wú)癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低≥15%（絕對(duì)值≤50%）[2,3]。隨訪觀察患者心功能改變，符合心臟毒性定義則歸入心臟毒性組，余為無(wú)心臟毒性組。

1.3 輔助化療方案 所有患者在接受曲妥珠單抗靶向治療前均先接受4周期常規(guī)化療。常規(guī)化療方案包括AT方案、TC方案及AC方案。AT方案中表阿霉素≥75 mg/m2（或吡柔比星≥50 mg/m2）和紫杉醇≥175 mg/m2（或多西他賽≥75 mg/m2）；TC方案中紫杉醇≥175 mg/m2（或多西他賽≥75 mg/m2）和環(huán)磷酰胺≥75 mg/m2；AC方案中表阿霉素≥75 mg/m2（或吡柔比星≥50 mg/m2）和環(huán)磷酰胺≥75 mg/m2?；?1 d為1周期，共4周期。

1.4 曲妥珠單抗輔助治療劑量和時(shí)間 所有患者均接受曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，瑞士羅氏制藥生產(chǎn)）靶向治療，首次劑量8 mg/kg，之后每3周給予維持量6 mg/kg。治療療程均為1年（共18次）。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查 采用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行檢查，由專人負(fù)責(zé)。所有患者在每周期治療前1 d及治療后第7 d行心電圖檢查。使用GE LOGIQ7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率（24）MHz，每3月復(fù)查1次，主要觀察左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化。結(jié)束治療后，至少隨訪1年時(shí)間，每半年評(píng)估一次心功能。心電圖結(jié)果由專門負(fù)責(zé)的心內(nèi)科醫(yī)師判讀。

1.5.2 心電圖異常的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以ST段改變、T波改變（升高、降低及倒置）、QRS波變化（升高或降低）和心律失常為主要標(biāo)準(zhǔn)。其他心電圖異常情況（各種傳導(dǎo)阻滯、左室高電壓、P波異常、復(fù)極異常等）作為輔助參考標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用COX生存分析進(jìn)行心臟毒性事件比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 所有入組患者，平均隨訪13.4個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪15個(gè)月，共有42例（21.11%）患者相繼出現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件，僅有3例患者（7.14%）出現(xiàn)明顯的胸悶癥狀，其余患者主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀射血分?jǐn)?shù)降低，所有患者均未暫?；蛘呓K止曲妥珠單抗的治療。兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、合并高血壓和糖尿病比例、腫瘤分期、使用化療藥物、射血分?jǐn)?shù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 心電圖變化 與無(wú)心臟毒性組比較，心臟毒性組心電圖異常比例增加（59.24% vs. 73.81%），差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。應(yīng)用曲妥珠單抗第2周期開(kāi)始，心臟毒性組較無(wú)心臟毒性組心電圖異常比例顯著增加（P均＜0.05）?；颊咝碾妶D變化見(jiàn)表2。

2.3 Cox回歸分析 早期的心電圖異常改變是心臟毒性事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在整個(gè)隨訪中，一次心電圖異常者的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)可能性增加1.7倍（HR=1.762，95%CI：0.914～3.793）。2次心電圖異常的患者風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍（HR=2.881，96%CI：1.461～5.679）。觀察到心電圖異常次數(shù)越多，其后出現(xiàn)心臟毒性事件的可能性越大，完整的模型分析見(jiàn)表3。

表1 入組患者一般資料

表2 入組患者常見(jiàn)心電圖變化

2.4 敏感性與特異性分析 心電圖異常改變對(duì)于預(yù)測(cè)其后出現(xiàn)的心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了敏感性與特異性分析。所有入組病例中，出現(xiàn)1次心電圖異常預(yù)測(cè)其后心臟毒性發(fā)生的敏感性和特異性分別為73%，41%。出現(xiàn)2次心電圖異常時(shí)，其敏感性與特異性分別為69%，58%。在出現(xiàn)5次以上（包括5次）的心電圖異常患者中，其預(yù)測(cè)心臟毒性的特異性高達(dá)83%。見(jiàn)表4。

表3 Cox回歸模型

表4 心電圖異常次數(shù)與其預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

隨著乳腺癌治療手段的提高和患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，曲妥珠單抗治療相關(guān)的心臟毒性越來(lái)越受到人們的關(guān)注。既往研究報(bào)道輔助階段應(yīng)用曲妥珠單抗后相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率在27%～34%之間[1-3]。本研究中，曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性發(fā)生率21.11%，略低于其他文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率。可能與排除了既往有心電圖異常，冠心病病史，這些可能出現(xiàn)心臟毒性事件的高?；颊哂嘘P(guān)。

目前為止，曲妥珠單抗介導(dǎo)心臟毒性的發(fā)生機(jī)制尚未明確。心臟毒性為曲妥珠單抗治療的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多發(fā)生在治療開(kāi)始6個(gè)月以后，表現(xiàn)為胸悶心悸，LVEF降低，患者的生活質(zhì)量受到很大影響。本研究評(píng)估了在輔助階段應(yīng)用曲妥珠單抗的前5周期中心電圖，發(fā)現(xiàn)其對(duì)于心臟毒性的早期診斷有重要價(jià)值。

隨訪中，有64%的患者出現(xiàn)了至少1次心電圖異常，提示曲妥珠單抗其潛在的心臟毒性損傷較大，尤其是與蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。既往研究證實(shí)，與蒽環(huán)類藥物相比，曲妥珠單抗介導(dǎo)的心臟毒性多表現(xiàn)為一過(guò)性無(wú)癥狀性射血分?jǐn)?shù)降低[1]。本研究隨訪觀察到的心電圖異常改變特點(diǎn)與曲妥珠單抗介導(dǎo)的心臟毒性特點(diǎn)相似。絕大部分出現(xiàn)的心電圖異常改變?yōu)橐贿^(guò)性無(wú)癥狀異常改變，無(wú)需特別處理自行消失。而這種常常被臨床醫(yī)生忽視的心電圖細(xì)微異常往往提示其心功能惡化的可能。

本研究中，71%的心臟毒性患者出現(xiàn)了至少一次的T波異常改變。臨床上將獨(dú)立的T波異常改變常常稱為非特異性ST-T改變，這種異常心電圖變化確切的機(jī)制尚未明確，在臨床上，有很多因素可能引起患者出現(xiàn)非特異性的ST-T改變，如心肌炎、心肌缺血、電解質(zhì)紊亂等，因此大部分觀點(diǎn)認(rèn)為單純的非特異性ST-T改變沒(méi)有臨床診斷意義。但是在腫瘤患者這個(gè)特殊人群中，其往往提示細(xì)微的心肌損傷。在注射化療藥物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中也觀察到類似的心電圖改變，其心電圖改變與隨后的心肌病理改變呈顯著相關(guān)性[7]。提示非特異性心電圖異常改變可能由化療藥物介導(dǎo)的心肌氧代謝供需失衡引起的。乳腺癌化療藥物的使用，特別是蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)線粒體功能受損，ATP合成障礙，最終致心肌細(xì)胞線粒體和DNA氧化損傷[8]，但是心臟整體的射血功能并沒(méi)有明顯改變，表現(xiàn)為非特異的心臟電活動(dòng)改變。這種非特異性的ST-T改變可能是心功能損傷的早期預(yù)警信號(hào)。

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