不同給藥途徑注射硝普鈉對(duì)急性冠脈綜合癥患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中無(wú)復(fù)流的療效

李澤民，吳龍飛，劉芙蓉，鄧亨平，李林

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）首要目標(biāo)是及時(shí)開通阻塞血管，使心肌迅速恢復(fù)有效的再灌注。但是對(duì)于部分患者，有效地開通病變血管后，相應(yīng)部位的心肌組織仍不能恢復(fù)血供，這一現(xiàn)象即為無(wú)復(fù)流（no reflow，NR）[1]。在PCI手術(shù)中，其發(fā)生率為5%～50%[2,3]，NR預(yù)示更嚴(yán)重的左室重構(gòu)、更高的心血管事件和心源性死亡發(fā)生率[4]。研究顯示NR的發(fā)生機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微血管阻塞、中性粒細(xì)胞聚集、氧自由基形成、凝血系統(tǒng)激活等有關(guān)[4,5]。因此臨床上應(yīng)用血管擴(kuò)張劑逆轉(zhuǎn)NR。有研究顯示，硝普鈉對(duì)NR有較好療效[5,6]，但這些研究的給藥途徑為直接經(jīng)導(dǎo)管注射。我院自開展PCI以來(lái)先后采用導(dǎo)引導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈口注射和微導(dǎo)管于靶血管遠(yuǎn)端注射硝普鈉治療NR，本研究旨在探討和總結(jié)兩種給藥方法對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI中NR的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組 選擇四川省巴中市中心醫(yī)院心內(nèi)科2009年1月至2013年9月在實(shí)施PCI時(shí)出現(xiàn)靶血管NR的急性冠脈綜合征（ACS）患者55例，男性32例，女性23例。其中經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管注射硝普鈉治療的NR為導(dǎo)引導(dǎo)管組，經(jīng)微導(dǎo)管至靶血管遠(yuǎn)端注射硝普鈉的NR為微導(dǎo)管組。NR的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)PCI血管再通后再次出現(xiàn)TIMI 2級(jí)或2級(jí)以下，并排除由血管腔內(nèi)阻塞性病變（如夾層、痙攣、血栓形成或殘余狹窄＞50%）所致。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心衰或心源性休克（Killip Ⅳ級(jí)）、穩(wěn)定型心絞痛、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能障礙（ALT≥160 U/L，血肌酐＞220 μmol/L）、血液系統(tǒng)疾病、近期內(nèi)有重大手術(shù)、外傷、腦血管意外。NR改善的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為治療后靶血管血流達(dá)TIMI 3級(jí)或TIMI較治療前提高2級(jí)以上。本研究通過(guò)巴中市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 PCI方法 所有符合PCI的ACS患者均在胸痛出現(xiàn)8 h內(nèi)行PCI術(shù)。PCI前未持續(xù)口服氯吡格雷的患者即刻嚼服300 mg氯吡格雷、阿司匹林300 mg。使用西門子數(shù)字減影血管造影機(jī)（Axicom Artis FA 1000MA），經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑行PCI，術(shù)中給予普通肝素100 U/kg靜脈注射，維持活化凝血時(shí)間（ACT）在250～300 s。在實(shí)施PCI時(shí)出現(xiàn)靶血管NR的ACS患者，常規(guī)給予硝酸甘油200μg冠脈內(nèi)注射，2 min后冠脈造影血流無(wú)明顯改善者，根據(jù)血栓負(fù)荷情況由術(shù)者決定是否使用替羅非班（商品名：欣維寧，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165）。由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師確定NR后，導(dǎo)引導(dǎo)管組患者由導(dǎo)引導(dǎo)管注射硝普鈉（北京雙鶴藥業(yè)，批號(hào)：091206）50 μg/次，微導(dǎo)管組患者經(jīng)微導(dǎo)管于靶血管遠(yuǎn)端注射，劑量為50 μg/次。若出現(xiàn)收縮壓低于90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）時(shí)暫停用藥，待血壓回升至90 mmHg以上后繼續(xù)給藥，直到靶血管遠(yuǎn)端血流改善。PCI術(shù)后低分子肝素抗凝7 d，拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，服用12個(gè)月。術(shù)后常規(guī)給予硝酸酯類、他汀類調(diào)脂藥，根據(jù)血壓及心功能個(gè)體化使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及β受體阻滯劑治療。

1.3 冠狀動(dòng)脈血流速度評(píng)價(jià) TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下，0級(jí)：病變遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流；1級(jí)：病變遠(yuǎn)端血管有前向血流，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床；2級(jí)：經(jīng)3個(gè)以上的心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完成充盈；3級(jí)：在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)造影劑完全充盈病變遠(yuǎn)端血管。TIMI血流幀數(shù)（TFC）計(jì)算：電影以30f/s采集數(shù)據(jù)，造影劑開始進(jìn)入血管起始部位并向前流動(dòng)為首幀，造影劑開始進(jìn)入靶血管末端分支及界標(biāo)的第一幀為末幀。采用以下分支的血流作為末梢界標(biāo)：左前降支采用其末端分叉，若為盤繞型前降支則采用最靠近心尖的分支；回旋支為包含靶血管病變的最長(zhǎng)動(dòng)脈的遠(yuǎn)端分叉處，右冠狀動(dòng)脈選擇左心室后側(cè)支的第一分支。左前降支和回旋支選取右前斜位加足位進(jìn)行分析，右冠狀動(dòng)脈選取左前斜加頭位分析。首幀至末幀的幀數(shù)總數(shù)為TFC。參照文獻(xiàn)[7]治療前后TFC改善程度以ITFC表示，ITFC=（給藥前TFC-給藥后TFC）/給藥前TFC。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后TIMI分級(jí)、TFC，術(shù)中低血壓的發(fā)生率，術(shù)中、術(shù)后心力衰竭、再次心肌梗死的發(fā)生率及死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 13.0軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，若符合正態(tài)分布，兩組均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布，兩組中位數(shù)比較用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及百分率表示，兩組率的比較用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5時(shí)用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較 2009年1月～2013年9月因ACS行PCI的患者共462例，NR共62例，發(fā)生率為13.4%。符合入選條件的患者共55例，其中微導(dǎo)管組31例，導(dǎo)引導(dǎo)管組24例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、總膽固醇水平、合并高血壓、糖尿病、冠心病家族史以及ACS分型、心功能分級(jí)方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 兩組治療前后TIMI分級(jí)的比較 治療前微導(dǎo)管組TIMI 0級(jí)、1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)分別為3例（9.7%）、8例（25.8%）、20例（64.5%）、0例，治療后分別為0例、1例（3.2%）、3例（9.7%）和27例（87.1%）。治療前導(dǎo)引導(dǎo)管組TIMI 0級(jí)、1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)分別為1例（4.2%）、5例（20.8%）、18例（75%）、0例，治療后分別為0例、4例（16.7%）、2例（8.3%）和18例（75%）。微導(dǎo)管組和導(dǎo)引導(dǎo)管組分別有29例（93.5%）和19例（79.2%）的患者血流分級(jí)改善，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22）。經(jīng)充分給藥，手術(shù)結(jié)束時(shí)微導(dǎo)管組有2例（6.5%）TIMI無(wú)改善，均為TIMI 2級(jí)；導(dǎo)引導(dǎo)管組有5例（20.8%）無(wú)改善，其中TIMI 1級(jí)3例，TIMI 2級(jí)2例。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組治療前后TIMI分級(jí)的比較

2.3 兩組治療前后TFC及ITFC的比較 治療后，微導(dǎo)管組TFC由（57.7±8.2）幀減少至（10.3±5.9）幀，導(dǎo)引導(dǎo)管組由（56.8±9.2）幀減少至（15.2±6.3）幀，兩組治療前后比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01，圖1）。治療后微導(dǎo)管組TFC明顯低于導(dǎo)引導(dǎo)管組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后微導(dǎo)管組ITFC明顯高于導(dǎo)引導(dǎo)管組[（0.82±0.11） vs. （0.73±0.11），P=0.004]，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組治療前后TFC的比較

圖2 兩組治療前后ITFC的比較

2.4 兩組住院期間死亡率的比較 兩組PCI術(shù)中均無(wú)死亡。術(shù)后微導(dǎo)管組和導(dǎo)引導(dǎo)管組各有2例（6.5%）和5例（20.8%）住院期間死亡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。微導(dǎo)管組2例死亡患者術(shù)畢時(shí)TIMI 3級(jí)，死因?yàn)樾g(shù)后發(fā)生心室纖顫。微導(dǎo)管組中術(shù)后TIMI 2級(jí)2例患者術(shù)后未發(fā)生死亡及再次心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥。導(dǎo)引導(dǎo)管組5例死亡病例中有2例為反復(fù)給藥后TIMI仍為1級(jí)的患者，1例為TIMI 2級(jí)患者，死因?yàn)樾氖依w顫（4例）和頑固性心力衰竭（1例）。

2.5 兩組不良反應(yīng)的比較 微導(dǎo)管組和導(dǎo)引導(dǎo)管組有3例（9.7%）、有5例（20.8%）發(fā)生一過(guò)性低血壓，降低硝普鈉劑量后癥狀消失，兩組低血壓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無(wú)其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

不同病理狀態(tài)NR發(fā)生率不同，文獻(xiàn)報(bào)道在PCI手術(shù)中的發(fā)生率為5～50%[2,3]，在STEMI中發(fā)生率最高。本研究ACS患者，PCI術(shù)中NR發(fā)生率為13.4%。本研究顯示，經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管和微導(dǎo)管兩種途徑注射硝普鈉均能有效的改善PCI術(shù)中的NR，使病變遠(yuǎn)端的血供恢復(fù)。本研究中微導(dǎo)管組和導(dǎo)引導(dǎo)管組分別有93.5%和79.2%的患者血流分級(jí)改善，治療后ITFC明顯降低。Pasceri等[8]用硝普鈉治療NR 23例，其中21例恢復(fù)TIMI 3級(jí)，成功率達(dá)91.3%。Wang等[9]對(duì)11例PCI術(shù)中出現(xiàn)的NR經(jīng)指引導(dǎo)管內(nèi)注射硝普鈉治療，使9例（81.8%）血流改善或達(dá)TIMI血流3級(jí)。

兩組治療后血流情況均明顯改善。與其他研究結(jié)果一致[7,8]。血管舒張功能異常是NR的重要病理生理機(jī)制，還包括微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，阻力血管（直徑＜100 μm的小動(dòng)脈）痙攣，血小板聚集，炎癥細(xì)胞活化，凝血反應(yīng)激活等。一氧化氮（NO）發(fā)揮多種生理作用，如舒張血管、抗血小板聚積、抗炎癥反應(yīng)等[10]。因此NO可以用于逆轉(zhuǎn)NR。硝普鈉是NO的直接供體，冠脈內(nèi)注射后直接到達(dá)微血管，減輕血管阻力。此外，NO半衰期短，僅為1～3 min，在PCI術(shù)中使用較安全。

本研究顯示，微導(dǎo)管組和導(dǎo)引導(dǎo)管組分別有2例（6.5%）和5例（20.8%）TIMI血流無(wú)改善，但微導(dǎo)管組ITFC明顯高于導(dǎo)引導(dǎo)管組。經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管給藥時(shí)，大部分藥物并不能到達(dá)NR靶血管遠(yuǎn)端，而是流向血流正常的分支。而經(jīng)微導(dǎo)管用藥可以直接將藥物選擇性地注射至靶血管遠(yuǎn)端，這種給藥方式不但增加局部藥物濃度，同時(shí)也減少不良反應(yīng)。Maluenda等[11]報(bào)道經(jīng)微導(dǎo)管途徑的給藥方式在NR的治療中安全有效。

本研究中微導(dǎo)管組和導(dǎo)引導(dǎo)管組各有2例和5例住院期間死亡，導(dǎo)引導(dǎo)管組5例死亡病例中2例為反復(fù)給藥后TIMI仍為1級(jí)患者，1例為TIMI 2級(jí)患者。NR是否逆轉(zhuǎn)是決定預(yù)后關(guān)鍵因素[12]，不可逆的NR患者術(shù)后死亡率顯著高于可逆性NR[13-15]。同時(shí)，微導(dǎo)管組中2例TIMI 2級(jí)的患者無(wú)死亡發(fā)生。本研究由于樣本量限制，尚不能認(rèn)為微導(dǎo)管給藥途徑能降低NR患者住院期間死亡率。

本研究中共8例在用藥過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性低血壓，微導(dǎo)管組3例，導(dǎo)引導(dǎo)管組5例，均由硝普鈉所致，降低藥物劑量后消失。另外本研究無(wú)術(shù)中死亡及需要IABP治療的病例，與納入標(biāo)準(zhǔn)中剔除了高風(fēng)險(xiǎn)程度（Killip Ⅳ級(jí)）患者有關(guān)。本研究為回顧性分析，未能做到隨機(jī)分組，樣本量較少，沒(méi)有遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。另外，不同時(shí)期術(shù)者的操作水平變化也會(huì)影響研究結(jié)果。因此還需要大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，靶血管遠(yuǎn)端經(jīng)微導(dǎo)管注射硝普鈉可以顯著改善PCI術(shù)中的NR，安全有效，不良反應(yīng)少，值得在臨床上推廣。

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