高血壓患者應(yīng)用他汀類藥物對脈搏波傳導(dǎo)速度及炎癥因子影響的研究

趙立坤，王朝霞，王玉霞，張寶忠

高血壓是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，高血壓發(fā)生發(fā)展的不同階段，血管炎癥始終是主要的病理生理特征，它參與高血壓的起始和發(fā)展過程，控制炎癥可能是當(dāng)今治療高血壓防治動(dòng)脈粥樣硬化有前途的策略之一，他汀類藥物除降脂作用外具有明確的抗炎、穩(wěn)定斑塊并抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和不良的血管重塑等作用[1]。本研究旨探討高血壓患者聯(lián)用他汀類藥物能否更好的控制血脂，降低炎性介質(zhì)水平和改善動(dòng)脈彈性。

1 資料和方法

1.1 對象 選取2009年8月至2012年12月于中國航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院心內(nèi)科就診及住院患者中既往或本次就診時(shí)診斷為高血壓的18歲以上患者作為篩選對象，依據(jù)入選及排除標(biāo)準(zhǔn)共納入405例，采用數(shù)字隨機(jī)分為他汀組和對照組，所有患者前4周未服用他汀類藥物并簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2009中國高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類標(biāo)準(zhǔn)，即在未用高血壓藥物的情況下收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，（1mmHg=0.133kPa）單純高血壓或合并高脂血癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓和心、腦、腎合并癥，糖尿??；②合并急性或慢性活動(dòng)性肝炎患者，其他嚴(yán)重肝功能受損或者有肌病的患者；③妊娠、懷疑妊娠或哺乳期婦女；④過去一年內(nèi)有酒精濫用史；⑤合并短期嚴(yán)重進(jìn)展性疾病。研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過，所有入選者簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均按照2009中國高血壓指南給予降壓藥物治療，用藥據(jù)每個(gè)人情況決定不做具體要求，他汀組同時(shí)予以瑞舒伐他汀10 mg/日（商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)）研究周期為18個(gè)月，在入選后、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月時(shí)進(jìn)行評價(jià)指標(biāo)的檢測，包括血脂分析、白介素6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）；18月時(shí)脈搏波傳遞速度（PWV）。

1.3 檢測方法

1.3.1 PWV：采用日本歐姆龍公司BP-203RPEⅡ全自動(dòng)動(dòng)脈硬化診斷儀，測定肱-踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度，連續(xù)記錄16個(gè)脈搏波傳導(dǎo)速度測量值，舍棄3個(gè)最大值和3個(gè)最小值，取10 個(gè)測量值的平均值。

1.3.2 MMP-9檢測：抽取靜脈血后，靜置1 h后離心分離血清，標(biāo)本置-18℃ 冰凍保存，采用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法，試劑盒由美國GBD公司提供。

1.3.3 血清IL-6檢測：空腹取肘靜脈血4 ml，分離血清，標(biāo)本-18℃冰凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，試劑由上海艾萊薩科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：以SPSS18.0（SPSS，Chicago，IL，USA）進(jìn)行分析，計(jì)量資料的數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布以mean±sd表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以median（四分位間距）表示。t檢驗(yàn)或單因素方差分析比較各組間基本資料的差別，配對t檢驗(yàn)或重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析比較治療前后各組均數(shù)的差別，χ2檢驗(yàn)對比各組間構(gòu)成比及率的差別，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 試驗(yàn)過程中的安全性指標(biāo)監(jiān)測 不良事件發(fā)生率；與研究藥物有關(guān)的不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料差異無顯著性（P＞0.05）（ 表1）。

2.2 兩組患者血脂指標(biāo)比較 組內(nèi)比較：經(jīng)過6、12和18個(gè)月的治療，他汀組三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與基線值比較均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.032、0.026、0.018），而HDL-C與基線值比較升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）；對照組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C與基線時(shí)相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.159、0.083、0.261、0.072）（見表2）。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 兩組患者血脂水平比較

組間比較：基線值TG、TC、LDL-C、HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.340、0.927、0.589，0.314）；6個(gè)月TG、TC、LDL-C他汀組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.000、0.017、0.001，0.000），HDL-C高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；12個(gè)月TG、TC、LDL-C他汀組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.000、0.024、0.012，0.000），HDL-C高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；18個(gè)月TG、CHOL、LDL-C他汀組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均為0.000），HDL-C高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

2.3 兩組患者M(jìn)MP9比較 基線組間比較無明顯差異（P=0.129），治療組MMP-9在 6、12、18月和基線比較均有下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均為0.000），對照組MMP9在6、12、18個(gè)月與基線比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.609、0.588、0.597），6、12、18個(gè)月組間比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均為0.000）（見圖1）。

2.4 兩組患者IL-6比較 基線組間比較無明顯差異（P=0.717），治療組IL-6在 6、12、18月和基線比較均有下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均為0.000），對照組IL-6在6、12、18個(gè)月與基線比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.273、0.429、0.355），6、12、18個(gè)月組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均為0.000）（見圖2）。

圖1 兩組患者M(jìn)MP9比較

圖2 兩組患者IL-6比較

2.5 兩組患者PWV比較 經(jīng)過18個(gè)月他汀治療，他汀組右側(cè)baPWV由1322 cm/s下降為1296 cm/s，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（P=0.064），左側(cè)baPWV有明顯下降（P=0.011），說明患者動(dòng)脈僵硬度有所改善，對照組無明顯變化（P=0.072）（見圖3、圖4）。

3 討論

高血壓是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化最重要的病因之一，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中，炎癥損傷貫穿全過程，炎癥可導(dǎo)致斑塊破裂和血小板的聚集活化，從而形成易損斑塊[2,3]。

圖3 兩組患者右側(cè)baPWV比較

圖4 兩組患者左側(cè)baPWV比較

IL-6是一種多基因多效應(yīng)細(xì)胞因子，也是炎癥反應(yīng)的重要遞質(zhì)，它通過激活巨噬細(xì)胞、刺激巨噬細(xì)胞低密度脂蛋白受體的表達(dá)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，并通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，導(dǎo)致粥樣斑塊。屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）的失衡，使粥樣斑塊纖維帽穩(wěn)定性降低，促進(jìn)斑塊破裂[4,5]，研究也發(fā)現(xiàn)，IL-6能夠促使肝臟大量合成超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）[6]，是誘導(dǎo)hs-CRP表達(dá)的主要刺激因子，hs-CRP聚集后結(jié)合LDL-C，使補(bǔ)體激活，造成血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步誘導(dǎo)血小板聚集，形成不穩(wěn)定斑塊[7]。

MMP是一組同源的酶活性依賴Zn2+和Ca2+的中性蛋白酶家族， MMP-9是降解彈性蛋白的主要酶，資料表明MMP-9與血管重構(gòu)關(guān)系密切[8]，高血壓作為一個(gè)始動(dòng)因素激活體內(nèi)MMP-9的活性，MMP-9則不斷地降解ECM，使得動(dòng)脈壁的各種彈性蛋白降解、斷裂，而新合成的ECM與胚胎發(fā)育形成的ECM相比，在結(jié)構(gòu)和功能上都發(fā)生變化，從而導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)改變、僵硬度增加。MMP-9還促進(jìn)血管中膜平滑肌細(xì)胞遷移、增殖[9]。MMP-9的激活導(dǎo)致血管壁彈性蛋白和膠原蛋白的比例失調(diào)，管壁僵硬度增加，使得動(dòng)脈彈性減退。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有不依賴降脂作用的抑制MMP-2和MMP-9作用，有助于穩(wěn)定斑塊[10]。

動(dòng)脈彈性減退是多種危險(xiǎn)因素對血管壁早期損害的綜合表現(xiàn)，是早期血管病變的較好特異性和敏感性指標(biāo)，脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）作為評估動(dòng)脈彈性的非侵入性手段之一，成為目前心血管疾病無創(chuàng)檢測的研究熱點(diǎn)之一。Hongo等[11]進(jìn)行一項(xiàng)為期5年的隨訪研究，觀察氟伐他汀對冠心病和高脂血癥患者動(dòng)脈硬化的影響。結(jié)果顯示，隨訪至12個(gè)月時(shí)，氟伐他汀組baPWV即呈現(xiàn)持續(xù)降低。本研究觀察到瑞舒伐他汀鈣組baPWV有持續(xù)性降低并與對照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

瑞舒伐他汀鈣的非降脂作用通過穩(wěn)定一氧化氮合酶mRNA及激活蛋白激酶、提高內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，同時(shí)可減少血漿內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑非對稱性二甲基精氨酸的含量，增加一氧化氮的釋放[12]；降低血漿炎癥因子如內(nèi)臟脂肪素、IL-6、VCAM-1、C反應(yīng)蛋白等的含量[13,14]。改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加動(dòng)脈彈性功能的作用，使血管的PWV降低[15]，抑制單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的激活和聚集，起到穩(wěn)定斑塊的作用。付文良等[16]研究，給予兔高脂食料喂養(yǎng)4周后髂動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫建立動(dòng)脈粥樣硬化模型，瑞舒伐他?。?0 mg/d）干預(yù)治療6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組主要表現(xiàn)為髂動(dòng)脈內(nèi)膜增生，管腔增厚性狹窄，其血管面積、斑塊面積及斑塊比例均明顯小于對照組。JUPITER研究[17,18]顯示血脂正常而hsCRP≥2.0 mg/L的健康人群口服瑞舒伐他汀鈣20 mg/d可降低主要心血管事件和全因死亡率，使缺血性卒中降低51%，證實(shí)了他汀類藥物獨(dú)立于調(diào)脂作用之外的抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。

METEOR研究[19]顯示在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化低?；颊邞?yīng)用瑞舒伐他汀可降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，ESTABLISH研究表明急性冠脈綜合征患者急診冠狀動(dòng)脈介入治療后服用阿托伐他汀20 mg/d共6個(gè)月，明顯降了冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲測定的斑塊體積百分比，明顯逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。國內(nèi)趙秀峰等在55例急性冠脈綜合癥患者應(yīng)用瑞舒伐他伐他汀4周IL-6及MMP-9血漿水平均下降，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在他汀治療組6個(gè)月復(fù)查血清TC、TG、LDL-C、MMP-9、IL-6即明顯下降，HDL-C明顯升高，對照組則無明顯變化；治療18個(gè)月后他汀組左側(cè)baPWV有明顯下降，說明患者動(dòng)脈僵硬度有所改善，他汀組右側(cè)baPWV由1322 cm/s下降為1296 cm/s，但差別未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，可繼續(xù)增加隨訪時(shí)間，對照組雙側(cè)均無明顯變化，表明瑞舒伐他汀有良好的調(diào)脂和抗炎及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與國外研究一致。

綜上所述，本研究表明高血壓患者降壓治療的同時(shí)聯(lián)用他汀類藥物顯示出良好的調(diào)脂、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但長期的獲益及風(fēng)險(xiǎn)評測仍需擴(kuò)大樣本量和增加隨訪時(shí)間。

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