馬尼地平治療高血壓有效性與安全性的Meta分析

閆盈盈，陳懇，翟所迪

高血壓（hypertension）是一種慢性疾病，長期血壓控制不佳可引起卒中、心肌梗死、腎功能衰竭、甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥[1,2]。根據(jù)2010年WHO全球疾病負(fù)擔(dān)統(tǒng)計，高血壓發(fā)病率為30%～45%，全球每年有940萬人死于高血壓并發(fā)癥[3]。我國高血壓的發(fā)病率較高，而患者對高血壓的知曉率、控制率較發(fā)達(dá)國家仍相對較低[4]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是高血壓指南推薦的一線治療藥物。馬尼地平是第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其蛋白結(jié)合率高（99%）、脂溶性強使其成為脂溶性膜控長效代表藥物之一[5]。馬尼地平已于2012年在我國上市，然而，其有效性與安全性尚未被完全評價。氨氯地平為我國廣泛應(yīng)用的長效鈣通道阻滯劑，其療效穩(wěn)定，安全性較好。本研究采用Meta分析的方法，分析了與氨氯地平相比，馬尼地平治療高血壓的有效性與安全性，以期為高血壓藥物的合理選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種限制為中文和英文。②研究對象：患者年齡≥18歲，并符合1999年WHO原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的高血壓患者。③干預(yù)措施：試驗組采用馬尼地平單藥降壓治療，對照組采用氨氯地平單藥降壓治療，劑量、療程不限。④結(jié)局指標(biāo)：治療結(jié)束或隨訪期末主要終點指標(biāo)：診室坐位舒張壓（SBP）、收縮壓（DBP），需要更高劑量的患者數(shù)量，總不良反應(yīng)發(fā)生率，水腫及其他不良反應(yīng)發(fā)生率

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照實驗；②重復(fù)報道的文獻(xiàn)；③報道信息太少以至于無法利用的文獻(xiàn)；④未準(zhǔn)確提供病例數(shù)及治療前基線的文獻(xiàn)；⑤無法獲取全文者。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2014年2月28日，并輔以手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞為amlodipine和manidipine，中文檢索詞為“氨氯地平”和“馬尼地平”。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。以PubMed為例，英文檢索策略為：#1 amlodipine；#2 manidipine；#3 #1 and #2。

1.3 文獻(xiàn)篩選 將所有檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行排重后，由2名研究者分別依照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對檢出文獻(xiàn)首先進(jìn)行題目和摘要閱讀，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，進(jìn)行篩選并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧，則通過討論或由第3名研究者協(xié)助解決。

1.4 資料提取 兩位研究者按照事先設(shè)計好的資料提取表獨立提取以下信息：①研究設(shè)計，如隨機(jī)方法、盲法、失訪等；②研究基線，如洗脫期、性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、合并疾病等；③干預(yù)措施，如劑量、療程等；④結(jié)局指標(biāo)，如SBP、DBP、24 h動態(tài)血壓、需要增加劑量的患者比例、不良反應(yīng)發(fā)生率等。如納入文獻(xiàn)資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評價 兩名評價員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具獨立評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[6]，評估的方法學(xué)與領(lǐng)域包括：①隨機(jī)分組方法；②分配隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤有無選擇性報告研究結(jié)果；⑥有無其他偏倚來源。針對上述6條采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）給予評價。當(dāng)意見不一致時通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。如原文中未提供連續(xù)型變量的變化值和標(biāo)準(zhǔn)差，則采取下列公式進(jìn)行計算：

首先使用χ2檢驗確定研究之間是否具有異質(zhì)性，如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），則首先分析異質(zhì)性原因，如為臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析消除異質(zhì)性或進(jìn)行描述性分析；如無臨床異質(zhì)性而僅有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。如無異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。當(dāng)研究數(shù)量足夠多時，進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索到337篇文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后共納入22篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀全文后納入10篇文獻(xiàn)[7-16]。共1625例患者，其中馬尼地平組832例，氨氯地平組患者793例。流程圖如圖1，所有文獻(xiàn)的基本資料如表1。有三篇文獻(xiàn)[10-12]盡管為同一主研人，但三篇文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)不盡相同；其中，一篇研究[10]僅納入了糖尿病患者，而另兩篇研究[11,12]則排除了糖尿病患者；而該兩項研究[11,12]盡管研究對象均為代謝綜合征的患者，但是研究設(shè)計（包括洗脫期、給藥時間、隨機(jī)分組等均不相同）；因此，將三項研究分別納入定性及定量分析中。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，所有納入研究均采用隨機(jī)分組設(shè)計，共1625例患者。在隨機(jī)分組方面，有2項RCT采用隨機(jī)分組方法，均為充分隨機(jī)[13,16]；分配隱藏方面，僅有2項研究詳細(xì)描述了分配隱藏方案[11,13]；3項研究實施了雙盲[7,13,15]，而3項研究為開放標(biāo)簽研究[10-12]；3項研究提及對結(jié)果分析人員設(shè)盲[10-12]； 5項研究詳細(xì)報告了失訪患者情況[7,9-12]；對于選擇性報告，所有研究均未提及。方法學(xué)質(zhì)量評價（圖2、圖3）。

2.3 有效性

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

圖3 偏倚風(fēng)險匯總圖

2.3.1 診室坐位血壓 共9項研究[7-9,11-16]（n=1204）報告了坐位S B P，各亞組之間無異質(zhì)性（P=0.67，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，馬尼地平與氨氯地平相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-0.81，95%CI：-1.88～0.26），但氨氯地平略優(yōu)（圖4）。敏感性分析表明，當(dāng)剔除兩項開放標(biāo)簽研究[10,12]后，研究結(jié)果盡管仍無統(tǒng)計學(xué)差異，但進(jìn)一步偏向于氨氯地平較優(yōu)（P=0.09）。共9篇文獻(xiàn)[7-9,11-16]（n=1204）報告了坐位DBP，各亞組之間無異質(zhì)性（P=0.73，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，馬尼地平與氨氯地平相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-0.31，95%CI：-0.96～0.34）（圖5）。

2.3.2 需要提高劑量的患者數(shù)量 共納入9篇文獻(xiàn)[7-15]（n=1401），各亞組間無異質(zhì)性（P=0.64，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，馬尼地平與氨氯地平相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（RR=1.08，95%CI：0.97～1.20）（圖6）。

2.3.3 動態(tài)血壓監(jiān)測 2篇文獻(xiàn)[13,15]報道了24 h動態(tài)血壓監(jiān)測的結(jié)果，但由于各研究對于結(jié)局指標(biāo)的定義有差異，不能進(jìn)行Meta分析，故在此進(jìn)行描述性分析。李紅等[13]對48例患者在用藥前后進(jìn)行兩次24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，結(jié)果表明，馬尼地平組和氨氯地平組24 h日間、夜間的DBP和SBP下降值均無顯著差異（P＞0.05），氨氯地平組SBP下降的谷峰比值為88.64%，DBP下降的谷峰比值為84.24% ；馬尼地平組SBP下降的谷峰比值為54.7%，DBP下降的谷峰比值為43.16%。錢岳晟等[15]研究對馬尼地平組10例患者進(jìn)行了24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，以服藥前1 h的血壓下降平均值作為谷值，以服藥后連續(xù)3 h血壓下降的平均值作為峰值，結(jié)果為馬尼地平片組SBP的峰谷比為0.85±0.38，DBP的峰谷比為0.87±0.60。

2.4 安全性

2.4.1 總不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入9篇文獻(xiàn)[7-13,15-16]（n=1595），研究之間無異質(zhì)性（P=0.10，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，與氨氯地平相比，馬尼地平組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低（RR=0.73，95%CI：0.58～0.90）（圖7）。

圖4 馬尼地平與氨氯地平治療后坐位診室收縮壓降低的比較

圖5 馬尼地平與氨氯地平治療后坐位診室舒張壓降低的比較

圖6 馬尼地平與氨氯地平治療后需要增加劑量的患者人數(shù)比較

2.4.2 因不良事件退出試驗的患者 共納入5篇文獻(xiàn)[7-11]（n=893）。研究之間無異質(zhì)性（P=0.26，I2=24%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，馬尼地平與氨氯地平相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.78，95%CI：0.50～1.21）（圖8）。

2.4.3 水腫 共6篇文獻(xiàn)[7-12]（n=929）報告了水腫的發(fā)生率。研究間無異質(zhì)性（P=0.77，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與氨氯地平相比，馬尼地平組的水腫發(fā)生率明顯降低（RR=0.35，95%CI：0.23～0.53）（圖9）。

2.4.4 其他不良反應(yīng) 對鈣通道阻滯劑的常見不良反應(yīng)，頭痛、頭暈、潮紅、心悸、胃腸道不適進(jìn)行分析，上述指標(biāo)兩組之間均無差異（表2）。

2.5 心率 共有7篇文獻(xiàn)[7,8,12-16]（n=1288）報告了用藥前后心率的改變情況，僅有1篇文獻(xiàn)[13]報告了用藥前后心率的改變值與標(biāo)準(zhǔn)差，我們計算了其他6篇文獻(xiàn)的用藥前后心率的改變。研究之間無異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，與氨氯地平相比，馬尼地平可以輕微的降低心率（WMD=-0.21，95%CI：-0.40～-0.02）（圖10）。

2.6 發(fā)表偏倚 對診室坐位SBP、DBP、總不良反應(yīng)、水腫等重要指標(biāo)做漏斗圖（圖11），結(jié)果表明，發(fā)表偏倚相對較小。

3 討論

本研究結(jié)果表明，馬尼地平降低診室坐位收縮壓、舒張壓的程度與氨氯地平類似；然而，馬尼地平的耐受性較好，其總不良反應(yīng)發(fā)生率和水腫發(fā)生率顯著低于氨氯地平，且具有輕微心率降低的作用。

有效性方面，對于SBP、DBP等血壓降低相關(guān)指標(biāo)，盡管馬尼地平與氨氯地平相比無統(tǒng)計學(xué)差異，然而，研究結(jié)果偏向于氨氯地平較優(yōu)（P=0.14）。敏感性分析表明，當(dāng)剔除兩項開放標(biāo)簽研究[10,12]后，研究結(jié)果盡管仍無統(tǒng)計學(xué)差異，但進(jìn)一步偏向于氨氯地平較優(yōu)（P=0.09）；同時，24 h動態(tài)血壓監(jiān)測僅有2篇文獻(xiàn)[13,15]報告了結(jié)果，且研究質(zhì)量參差不齊，研究方法差異較大，尚不能得出與氨氯地平相比馬尼地平24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)局指標(biāo)更優(yōu)的結(jié)果。因此，針對于馬尼地平和氨氯地平相比對于高血壓患者的降壓療效，仍需進(jìn)一步大規(guī)模、設(shè)計完善的研究加以證實。

圖7 馬尼地平與氨氯地平總不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

圖8 馬尼地平與氨氯地平因不良事件退出研究的患者比較

圖9 馬尼地平與氨氯地平水腫發(fā)生率的比較

圖10 馬尼地平與氨氯地平心率的比較

表2 其他不良事件發(fā)生率的比較

圖11 坐位診室收縮壓漏斗圖

安全性方面，馬尼地平在總不良反應(yīng)發(fā)生率和水腫發(fā)生率方面優(yōu)于氨氯地平，其他不良反應(yīng)，如潮紅、頭痛、頭暈、心悸等，馬尼地平和氨氯地平之間無顯著性差異。水腫是鈣通道阻滯劑臨床常見的不良反應(yīng)，尤其是下肢水腫，通常出現(xiàn)于用藥早期（用藥后2周），是劑量依賴性的，且多見于老年患者[17]。交感系統(tǒng)激活可能是水腫病理生理學(xué)中的重要機(jī)制之一[18]。然而，各種DCCBs導(dǎo)致的交感激活的程度卻有所差異。馬尼地平是高脂溶性、具有腎臟血管選擇性的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。與氨氯地平相比，馬尼地平并不增加去甲腎上腺素水平[7]，這意味著與氨氯地平相比，馬尼地平可能不增加交感活性。由此，易于解釋馬尼地平的水腫發(fā)生率較氨氯地平低。而在對心率影響方面，與氨氯地平相比，馬尼地平具有輕微減慢心率作用，可能也與其不增加交感活性相關(guān)。

馬尼地平屬于第三代鈣通道阻滯劑。與氨氯地平相比，馬尼地平不僅阻滯L型鈣通道（長時效、高電壓依賴的鈣通道），還對T型鈣通道（短時效、低電壓依賴的鈣通道）有阻滯作用，因此，其可以阻止腎臟阻力血管的收縮，擴(kuò)張腎小球出球小動脈，使腎小球囊內(nèi)壓力降低，穩(wěn)定腎小球基底膜，可能對腎臟具有一定的保護(hù)作用。Martinez-Martin的研究[10]表明，與氨氯地平相比，針對于2型糖尿病合并高血壓和微量蛋白尿的患者，12周時，與基線相比，馬尼地平可以顯著降低蛋白清除率（AER）。Del Vecchio的研究[19]表明，對于慢性腎功能衰竭的高血壓患者，與硝苯地平相比，馬尼地平10～20 mg/d可以改善腎臟功能（平均肌酐清除率、血清肌酐水平和蛋白尿）。Bellinghieri的研究[20]表明，與依那普利相比，對于輕到中度的慢性腎病的高血壓患者，在48周雙盲研究中，馬尼地平在降低慢性腎病進(jìn)展率方面與依那普利同等有效。

本研究有以下的局限性：首先，本研究中僅納入已發(fā)表文獻(xiàn)和并限制了語種，且有1篇文獻(xiàn)未能獲得全文，可能存在文獻(xiàn)的選擇偏倚；同時，由于陽性結(jié)果更易于發(fā)表，因此可能存在文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。其次，本研究納入的研究質(zhì)量參差不齊，有3篇研究偏倚風(fēng)險較大，其他研究均有一定偏倚，可能會對結(jié)果的可信度造成一定的影響。

綜上所述，馬尼地平降低診室坐位收縮壓、舒張壓的程度與氨氯地平類似；然而，馬尼地平的耐受性較好，其總不良反應(yīng)發(fā)生率和水腫發(fā)生率顯著低于氨氯地平，且具有輕微心率降低的作用。但是，仍需進(jìn)一步大規(guī)模、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲對照研究來證實上述結(jié)論。

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