內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓療效和耐受性的網(wǎng)狀Meta分析

梁富翔，宋兵，祁泉，李元敏，劉瑞生

肺動(dòng)脈高壓是由多種原因?qū)е碌姆窝艽彩芾?，進(jìn)一步使肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡的一類嚴(yán)重疾病[1]。肺動(dòng)脈高壓的病理特點(diǎn)尚未明確，但已確認(rèn)血管收縮與舒張以及增生與抗增生之間的失衡在肺動(dòng)脈循環(huán)異常中發(fā)揮重要作用[2,3]。肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率較低，但預(yù)后極差。研究顯示每百萬(wàn)人中有15人患有肺動(dòng)脈高壓[4]，平均生存時(shí)間為2.8年，其中約15%的患者在治療期間1年內(nèi)死亡[5,6]。

內(nèi)皮素受體拮抗劑是一類強(qiáng)有力的血管舒張和抗增殖物質(zhì)，可以特異性的擴(kuò)張和重塑肺動(dòng)脈系統(tǒng)，是目前治療肺動(dòng)脈高壓的常規(guī)藥物之一。內(nèi)皮素受體主要分為內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體，內(nèi)皮素A受體常見于血管平滑肌細(xì)胞，其通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而使血管收縮，內(nèi)皮素B受體主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞，主要通過(guò)刺激一氧化氮和前列腺素釋放而使血管舒張。無(wú)論是單獨(dú)選擇性拮抗A受體或是同時(shí)拮抗A和B受體，都能使血管擴(kuò)張。目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑主要有安貝生坦（Ambrisentan）、波生坦（Bosentan）、西他生坦（Sitaxsentan）和馬西替坦（Macitentan）。已有相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)了內(nèi)皮素受體拮抗劑與安慰劑比較治療肺動(dòng)脈高壓的療效[7,8]，并未有內(nèi)皮素受體拮抗劑4種藥物之間進(jìn)行比較的研究，同時(shí)，也沒有分析這4種藥物在療效、耐受性以及其他結(jié)局指標(biāo)方面的排名。

網(wǎng)狀Meta分析（network Meta-analysis，NMA）是由傳統(tǒng)的Meta分析發(fā)展而來(lái)，即從標(biāo)準(zhǔn)的兩組試驗(yàn)Meta分析擴(kuò)展為同時(shí)將一系列多個(gè)不同處理因素進(jìn)行相互分析比較的方法[9]。NMA最大的優(yōu)越性在于它能將治療同類疾病的不同干預(yù)措施匯總后進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析比較。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法對(duì)四種內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓在療效和耐受性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并基于當(dāng)前證據(jù)提供排序。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①P：肺動(dòng)脈高壓患者，滿足ACCF/AHA 2009年指南中對(duì)肺動(dòng)脈高壓的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)1；②I：內(nèi)皮素受體拮抗劑；③C：安慰劑或與干預(yù)措施不同的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑；④O：主要結(jié)局指標(biāo)包括療效和耐受性，療效以6分鐘步行距離為標(biāo)準(zhǔn)，耐受性以各種原因?qū)е峦顺鲈囼?yàn)患者為標(biāo)準(zhǔn)；次要結(jié)局指標(biāo)包括病死率和臨床惡化率，病死率指在治療周期內(nèi)死亡患者的比率，不包括隨訪周期，臨床惡化率為復(fù)合型結(jié)局指標(biāo)，是指患者在治療周期內(nèi)發(fā)生包括住院、心血管問(wèn)題、肺移植等在內(nèi)的各類事件的比率。⑤S：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞包括肺動(dòng)脈高壓、肺心病、內(nèi)皮素受體拮抗劑、安貝生坦、波生坦、西他生坦、馬西替坦；英文檢索詞包括Pulmonary hypertension、lung hypertension、endothelin receptor antagonist、ambrisentan、bosentan、sitaxsentan、macitentan。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014年1月31日，所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索均采用主題詞PubMed（MeSH），EMBASE（EMtree）與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)適當(dāng)調(diào)整。檢索策略都通過(guò)多次預(yù)檢索后確定，檢索文種不限。檢索相關(guān)專業(yè)期刊、會(huì)議論文集、臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（ClinicalTrials.gov）和追溯納入文獻(xiàn)和相關(guān)Meta分析的參考文獻(xiàn)，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)篩選過(guò)程和數(shù)據(jù)提取均由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，按照納入標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。數(shù)據(jù)提取采用Excel數(shù)據(jù)庫(kù)獨(dú)立提取資料，主要提取試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線情況、治療方案和結(jié)果指標(biāo)數(shù)據(jù)。第3名研究者解決文獻(xiàn)篩選與資料提取中的不一致。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立完成，如遇分歧討論解決或由第3名研究者判定。采用Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 5.1.0[10]版本推薦偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9]，主要包括隨機(jī)序列號(hào)產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、不完整報(bào)道、選擇性報(bào)道和其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 首先，采用Revman5.2軟件進(jìn)行直接Meta分析。對(duì)于二分類變量使用比值比（odds ratio, OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性變量使用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為統(tǒng)計(jì)量。使用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，小于20%為輕度異質(zhì)性，20%～50%為中度異質(zhì)性，大于50%為高度異質(zhì)性。如各研究結(jié)果之間有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則首先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，進(jìn)而確定是否采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

其次，采用GEMTC軟件[11]進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，通過(guò)DerSimonian-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型和蒙特卡羅馬爾科夫模型（Monte Carlo Markov Chain，MCMC）進(jìn)行合并。對(duì)于二分類變量，使用OR及95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性變量，使用MD及其95%CI為統(tǒng)計(jì)量。使用等級(jí)概率圖（rank probability plot）對(duì)干預(yù)措施療效排序。

通過(guò)繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖呈現(xiàn)不同干預(yù)措施間存在的直接比較與間接比較關(guān)系[12]。直接與間接比較的不一致性通過(guò)節(jié)點(diǎn)分裂值（node split）衡量[13]，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為不一致性明顯。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 通過(guò)題目及摘要篩選后，共納入1693篇文獻(xiàn)。去重333篇文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要，根據(jù)研究藥物、研究類型、相關(guān)結(jié)局指標(biāo)等共排除1363篇文獻(xiàn)，下載并閱讀剩余文獻(xiàn)全文后，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入文獻(xiàn)12[14-25]篇包含2191例患者。篩選流程見圖1。

2.2 基線特征 納入的12篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[24,25]來(lái)自于中國(guó)，4篇文獻(xiàn)[14,15,17,20]來(lái)自于美國(guó)，其余均為國(guó)際性研究。有1篇文獻(xiàn)19納入了2個(gè)RCT，其余都只納入了1個(gè)RCT。1項(xiàng)研究15為3臂研究，比較了西他生坦、波生坦和安慰劑，其余均為2臂研究，219個(gè)RCT比較了安貝生坦與安慰劑，7個(gè)RCT[14,17,18,20,22,24,25]比較了波生坦與安慰劑，1個(gè)RCT21比較了馬西替坦與安慰劑，2個(gè)RCT[16,23]比較了西他生坦與安慰劑。具體基線情況見表1。網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果 質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，13個(gè)RCT均提及隨機(jī)，但只有6個(gè)RCT[15-20]具體描述了隨機(jī)方法；4個(gè)RCT[18,19,21]提及分配隱藏，其余研究未提及分配隱藏；有2個(gè)RCT[24,25]未說(shuō)明是否采用盲法，其余RCT均為雙盲研究，實(shí)施對(duì)象為研究對(duì)象與觀察者；有2個(gè)RCT[24,25]有不完整的結(jié)局報(bào)道；有4個(gè)RCT[19,24,25]選擇性結(jié)局報(bào)道；有4個(gè)RCT[16,18,21,23]有相關(guān)藥物公司資助，其余研究的其他偏倚不清楚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.4 直接比較Meta分析 在療效方面，4種內(nèi)皮素受體拮抗劑的6分鐘步行距離均優(yōu)于安慰劑，其中安貝生坦效果最好（MD=41.51米，95%CI： 25.34～57.69），波生坦與西他生坦的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在耐受性方面，只有安貝生坦的效果優(yōu)于安慰劑（OR=0.44，95%CI：0.23～0.84），其余藥物與安慰劑的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，波生坦與西他生坦的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

在病死率方面，4種藥物與安慰劑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床惡化率方面，安貝生坦（OR=0.27，95%CI：0.13-0.57）、波生坦（OR=0.34，95%CI：0.20-0.60）、西他生坦（OR=0.34，95%CI：0.16-0.76）均優(yōu)于安慰劑，出現(xiàn)較少的臨床惡化事件，馬西替坦的研究未報(bào)道臨床惡化率，波生坦與西他生坦的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

在異質(zhì)性方面，波生坦與安慰劑以及安貝生坦和安慰劑在臨床惡化率方面的比較I2大于50%，其余研究異質(zhì)性都為輕度或無(wú)異質(zhì)性（表2和表3）。

2.5 網(wǎng)狀Meta分析 在療效方面，安貝生坦和波生坦的6分鐘步行距離高于安慰劑，西他生坦及馬西替坦與安慰劑比較以及各種藥物的互相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。等級(jí)排名中，安貝生坦效果最佳，其次為波生坦、西他生坦，馬西替坦療效最差（圖3）。

在耐受性方面，安貝生坦與西他生坦的耐受性優(yōu)于安慰劑，其余藥物與安慰劑比較及各類藥物之間的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。等級(jí)概率圖顯示：耐受性最好的藥物為安貝生坦，其余依次為西他生坦、馬西替坦，最差為波生坦（圖4）。

圖2 網(wǎng)狀關(guān)系圖

在病死率方面，4種藥物之間以及與安慰劑的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。等級(jí)概率圖方面，安貝生坦效果最好，其次依次為馬西替坦、波生坦，最差為西他生坦（圖5）。

在臨床惡化率方面，西他生坦與波生坦的療效均優(yōu)于安慰劑，安貝生坦及馬西替坦與安慰劑的比較及4種藥物間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。等級(jí)概率圖中可看出：西他生坦效果最佳，其次為波生坦，最差為安貝生坦（圖6）。

節(jié)點(diǎn)分裂值分析，在所有評(píng)價(jià)的四項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中，P值均大于0.05，反映直接比較與間接比較的結(jié)果無(wú)明顯不一致性。為客觀反映各干預(yù)措施的療效與安全性，以網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果為主。

3 討論

在肺動(dòng)脈高壓患者中，內(nèi)皮素被過(guò)度表達(dá)[26]，且血漿中過(guò)高的內(nèi)皮素濃度與患者的不良預(yù)后關(guān)系密切[27]，此外，過(guò)量的內(nèi)皮素還可導(dǎo)致肺血管的重建[28-30]，而內(nèi)皮素受體拮抗劑可有效改善患者的癥狀并具有較好的安全性[8]。

本研究探討了包括4種藥物在內(nèi)的內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓的療效及耐受性并給出不同藥物的治療等級(jí)排名。在療效上，6分鐘步行試驗(yàn)已被證實(shí)是有效的終點(diǎn)替代指標(biāo)[31]，是目前RCT和Meta分析中常用的主要結(jié)局指標(biāo)[1]。直接Meta中，四種藥物均優(yōu)于安慰劑，在網(wǎng)狀Meta分析中，安貝生坦療效最佳，其次為波生坦、西他生坦和馬西替坦。本結(jié)論與2009年指南一致，該指南中將安貝生坦與波生坦都推薦為WHO/NYHA功能分級(jí)2/3級(jí)患者的ⅠA類證據(jù)[1,32]。

各種原因?qū)е碌脑囼?yàn)終止率（All-cause discontinuation）被廣泛使用于衡量藥物治療的耐受性[33,34]。之前的Meta分析中[7,8]，尚未對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓藥物的耐受性進(jìn)行研究，本研究綜合所有內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓的RCT，在直接Meta分析中，只有安貝生坦優(yōu)于安慰劑，在網(wǎng)狀Meta分析中，安貝生坦具有最佳的耐受性，其次為西他生坦、馬西替坦和波生坦。

肺動(dòng)脈高壓作為一類預(yù)后極差的疾病，病死率已被推薦為肺動(dòng)脈高壓藥物治療的重要終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)。本研究中，直接Meta分析顯示各種藥物與安慰劑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果與直接Meta分析結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)肺動(dòng)脈高壓是一類威脅患者生命的嚴(yán)重疾病。等級(jí)概率圖顯示安貝生坦在降低患者病死率方面效果最好，其次依次為馬西替坦、波生坦，最差為西他生坦。馬西替坦是一種由波生坦改造的新型內(nèi)皮素受體拮抗劑，在短期療效觀察中，本研究結(jié)果顯示馬西替坦并不能有效降低肺動(dòng)脈高壓患者的病死率，但在長(zhǎng)期療效觀察中，SERAPHIN[21]研究顯示馬西替坦能顯著降低患者的病死率。

臨床惡化率是綜合了住院、心血管問(wèn)題、WHO/NYHA肺動(dòng)脈高壓分級(jí)惡化等多種不良事件的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，被認(rèn)為是衡量新藥治療肺動(dòng)脈高壓有效性和安全性的結(jié)局指標(biāo)[7]。本研究的直接與網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果顯示不一致。在直接比較中，3種藥物的臨床惡化率均優(yōu)于安慰劑，且安貝生坦效果最佳，但在網(wǎng)狀Meta分析中，只有西他生坦和波生坦的效果優(yōu)于安慰劑，且等級(jí)概率圖顯示安貝生坦臨床惡化率最高，效果最差?？赡茉蚴前藏惿沟难芯繑?shù)量較少且納入樣本量較小造成。

安貝生坦是一類非磺胺類的內(nèi)皮素A受體拮抗劑，已被相關(guān)研究證實(shí)可有效降低肺動(dòng)脈高壓[17]。本網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示效果最佳的藥物同時(shí)也具有最好的耐受性，此前有關(guān)藥物治療其他疾病的網(wǎng)狀Meta分析也得出了同樣的結(jié)論[33,34]。在藥物治療的費(fèi)用方面，安貝生坦、波生坦每年的治療費(fèi)用都在5萬(wàn)元以上，西他生坦和波生坦的治療費(fèi)用暫無(wú)詳細(xì)報(bào)道，由于內(nèi)皮素受體拮抗劑費(fèi)用較為昂貴，且無(wú)相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，我們并不能得出確切的結(jié)論。

本研究是首個(gè)內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓的網(wǎng)狀Meta分析，檢索了國(guó)內(nèi)外主要醫(yī)學(xué)類數(shù)據(jù)庫(kù)、相關(guān)專業(yè)雜志、臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)、會(huì)議論文集及相關(guān)網(wǎng)站，全面收集并評(píng)價(jià)了4種內(nèi)皮素受體拮抗劑的RCT并給出了不同結(jié)局指標(biāo)的等級(jí)排名。但本研究仍存在以下局限性：①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不足，納入的13個(gè)RCT均提及隨機(jī)，但只有6個(gè)RCT具體描述了隨機(jī)方法，4個(gè)RCT提及分配隱藏，此外，多項(xiàng)研究由藥物公司資助，存在潛在的利益沖突；②由于納入研究的治療周期較短，且多數(shù)研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并不能明確內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓的長(zhǎng)期療效；③由于納入的各個(gè)研究報(bào)道的結(jié)局指標(biāo)不同，且許多研究并未報(bào)道相關(guān)的重要結(jié)局指標(biāo)（如WHO/NYHA功能分級(jí)），并不能全面評(píng)價(jià)所有的藥物治療肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 療效與耐受性的直接Meta分析結(jié)果

綜上，在治療肺動(dòng)脈高壓的4種內(nèi)皮素受體拮抗劑中，安貝生坦在療效和耐受性方面均優(yōu)于其他3種藥物，但在病死率和臨床惡化率方面優(yōu)勢(shì)并不明顯。在未來(lái)的研究中，應(yīng)該更多關(guān)注安貝生坦及其他藥物在病死率和臨床惡化率方面的效果，此外，應(yīng)注重探討不同藥物劑量、不同類型肺動(dòng)脈高壓患者的具體療效。

表3 病死率與臨床惡化率的直接Meta分析結(jié)果

表4 療效與耐受性的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

表5 病死率與臨床惡化率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

圖3 療效的等級(jí)概率圖

圖4 耐受性的等級(jí)概率圖

圖5 病死率的等級(jí)概率圖

圖6 臨床惡化率的等級(jí)概率圖

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