川芎嗪對(duì)心肌缺血再灌注損傷防治作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

吳平勇，曾憲濤，王學(xué)軍，張超，肖敏，陳立東，張緒國

心肌缺血再灌注損傷是指在各種病理因素作用影響下，缺血一定時(shí)間的心肌細(xì)胞重新恢復(fù)血供后，心肌的損傷較血供恢復(fù)前更嚴(yán)重的現(xiàn)象，如發(fā)生梗死面積擴(kuò)大、心律失常、心功能低下等表現(xiàn)[1]。損傷在心血管疾病及心臟外科手術(shù)中普遍存在[2]，已經(jīng)受到臨床醫(yī)生越來越多的關(guān)注。因此，如何有效防治心肌缺血再灌注損傷已成為當(dāng)前心血管疾病領(lǐng)域急需研究的重要課題之一。近年來，雖然國內(nèi)在心肌損傷治療方面，尤其是國內(nèi)在中草藥防治心肌缺血再灌注損傷方面進(jìn)行了大量的研究并取得了一定的進(jìn)展[3]，川芎嗪就是其中之一。然而，目前有關(guān)川芎嗪防治心肌再缺血效果的研究結(jié)果和結(jié)論并不一致，因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的方法評(píng)價(jià)川芎嗪防治心肌缺血再灌注損傷有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)“PICOS”原則，制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized control trail，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。②研究對(duì)象為心肌缺血再灌注疾病，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心肌缺血再灌注損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均有心絞痛典型癥狀（新發(fā)生或新近加重），以一般抗心肌缺血藥物（硝酸酯類、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、抗凝等）治療效果不明顯者。從發(fā)病至就診時(shí)間為48 h內(nèi)，無意識(shí)障礙，依從性好。③試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用川芎嗪單用或與其他藥物聯(lián)用；而對(duì)照組采用常規(guī)基礎(chǔ)治療。其他藥物定義為除川芎嗪以外的任何藥物，兩組除川芎嗪治療外的其他治療相對(duì)一致，具有可比性。療程為10～15 d。④以心電圖、臨床癥狀變化為結(jié)局指標(biāo)。具體臨床療效判定如下：患者硝酸甘油用量減少80%以上或者胸痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，靜息心電圖檢查顯示正常，為顯效；患者硝酸甘油用量減少50%～80%或者胸痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%，心電圖檢查心電圖缺血ST段下降回升≥0.05 mV或抬高回降0.10 mv，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)25%以上，為有效；硝酸甘油用量減少小于50%或者心絞痛發(fā)作減少小于50%，心電圖沒有改變，為無效。⑤排除綜述、述評(píng)、會(huì)議摘要、評(píng)論及非人體研究；排除沒有提供所需資料的文獻(xiàn)或無法獲取相關(guān)完整數(shù)據(jù)的研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、CBM、維普、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫和谷歌學(xué)術(shù)搜索，檢索時(shí)限為建庫至2014年1月，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

以CNKI例，其具體檢索策略：

#1 川芎嗪

#2心肌缺血再灌注損傷

#3防治措施

#4保護(hù)作用

#5 #3 OR #4

#6 #1 AND #2 AND #5

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，用事先設(shè)計(jì)的資料提取表格提取信息，內(nèi)容包括：①發(fā)表年份、作者、基線情況等基本信息；②研究時(shí)間、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)；③反映研究方法學(xué)質(zhì)量的指標(biāo)。如研究報(bào)告的資料不全，則進(jìn)一步與作者聯(lián)系獲取進(jìn)行補(bǔ)充。分歧解決方案：如遇分歧，討論解決，必要時(shí)征求第三名研究者意見。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員獨(dú)立按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2版的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]評(píng)價(jià)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)容包括：①是否采用正確的隨機(jī)分配方法；②是否采用分配隱藏及盲法；③是否完整報(bào)告結(jié)果數(shù)據(jù)；④對(duì)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估是否采用盲法；⑤是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥是否存在其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計(jì)量。首先對(duì)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)。如果各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1且I2＜40%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1或I2＞40%），分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，如果研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)1055篇，通過手工檢索補(bǔ)充4篇，最終納入23篇RCT[6-27]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 所有23項(xiàng)RCT均在中國進(jìn)行，川芎嗪組998例，對(duì)照組986例，每個(gè)RCT例數(shù)15～66例不等，均對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況（包括年齡、性別或病情嚴(yán)重程度）進(jìn)行了比較，各納入RCT的基本特征見表1。有2個(gè)RCT[12,14]雖然作者不同，但題目相同且在病例選取時(shí)段、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)有重疊，因聯(lián)系不到原作者，不能判斷是否存在重復(fù)發(fā)表，故對(duì)全部納入并行敏感性分析。

在干預(yù)方案上，川芎嗪組包括單用川芎嗪有7個(gè)RCT[6,10,13,18,22,24,27]，川芎嗪與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用有16個(gè)RCT[5,7-9,11,12,14-17,19-21,23,25,26,]；對(duì)照組為除1個(gè)RCT[22]采用杏達(dá)莫作為對(duì)照組外，其余22個(gè)RCT均為常規(guī)基礎(chǔ)治療，川芎嗪組與對(duì)照組藥物的用量、用法和療程等見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 在納入的23個(gè)RCT中：1個(gè)RCT[13]報(bào)道采用“入院順序”隨機(jī)分組，判定為假隨機(jī)；1個(gè)RCT[23]僅報(bào)道采用“隨機(jī)化原則”隨機(jī)分組，判定為不清楚；1個(gè)RCT[28]報(bào)道依據(jù)“治療方法”隨機(jī)分組，判斷為假隨機(jī)；其余則僅描述為“隨機(jī)分組”，但未說明具體隨機(jī)方法，均判定為不清楚。所有RCT均未提及是否實(shí)施盲法及分配隱藏方案。1個(gè)RCT[21]存在退出失訪，并作了詳細(xì)描述（川芎嗪組：5/66；對(duì)照組：4/60），但未進(jìn)行ITT分析；所有RCT均報(bào)告了預(yù)先設(shè)計(jì)的全部測量指標(biāo)，2個(gè)RCT[10,20]報(bào)告了基線可比但數(shù)據(jù)支持不完整，其余21個(gè)RCT[6-9,21-28]報(bào)告了基線可比有數(shù)據(jù)支持。

2.4 臨床療效結(jié)果 23個(gè)RCT均采用了治療前后患者心電圖及臨床癥狀變化來判定療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.12，I2=26%）表明研究間同質(zhì)性好，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示采用川芎嗪治療可以提高臨床療效3.01倍（OR=3.01，95%CI：2.35～3.86），提示川芎嗪組改善心肌缺血再灌注損傷的療效優(yōu)于對(duì)照組（圖2）。

依次剔除單個(gè)研究對(duì)各研究結(jié)果間進(jìn)行敏感性分析，匯總結(jié)果顯示剔除前與剔除后川芎嗪組與對(duì)照組結(jié)果無顯著性差異，OR保持在2.76與3.29之間，95%CI在2.13與4.26之間，I2值在23.67%與29.85%之間，說明結(jié)果的穩(wěn)定性好。

2.5 不良反應(yīng)結(jié)果 川芎嗪組中有5個(gè)RCT[8,12,14,18,21]報(bào)道了發(fā)生藥物不良反應(yīng)，主要是暫時(shí)性腹脹、惡心、凝血時(shí)間延長、頭痛、低血壓等。另外6個(gè)RCT[11,17,22,24,25,27]未報(bào)道不良反應(yīng)相關(guān)信息。其余12 個(gè)RCT報(bào)道了未發(fā)生藥物不良反應(yīng)；對(duì)照組中有3個(gè)RCT[6,8,21]報(bào)道了發(fā)生藥物不良反應(yīng)，主要是頭痛、面色潮紅、心悸、皮膚出血點(diǎn)、心力衰竭、梗死后心絞痛、頭痛、干咳等；另外3個(gè)RCT[9,15,17]報(bào)道了未發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其余18個(gè)RCT未報(bào)道不良反應(yīng)相關(guān)信息。由于所有的研究均未報(bào)告川芎嗪組與對(duì)照組治療后發(fā)生不良反應(yīng)差異進(jìn)行比較并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。故對(duì)明確報(bào)道了發(fā)生藥物不良反應(yīng)且有數(shù)據(jù)支持的3個(gè)RCT[2,8,21]進(jìn)行定量分析，結(jié)果見圖3。

2.6 發(fā)表偏倚 對(duì)于納入23個(gè)RCT能采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，目測漏斗圖，分析結(jié)果示各個(gè)研究對(duì)稱性好，提示無明顯的發(fā)表偏倚（見圖4）。

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn) 遭受一定時(shí)間缺血的組織細(xì)胞恢復(fù)血流又稱再灌注后，組織損傷程度迅速增劇的情況。又稱缺血/再灌注損傷。由此引起的臨床疾病稱為再灌注綜合征。再灌注后有大量鈣內(nèi)流，并生成大量氧自由基，是廣泛組織細(xì)胞損傷的主要發(fā)病機(jī)制，如何防治是臨床較為棘手的難題，多種鈣阻滯劑（如異搏定）、氧自由基清除劑（如超氧化物歧化酶、輔酶Q10等）以及中藥（如丹參、茜草等）都對(duì)防治缺血、再灌注損害有一定保護(hù)作用。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 川芎嗪組與對(duì)照組有效率比較的Meta分析森林圖

圖3 川芎嗪組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較的結(jié)果

圖4 川芎嗪組與對(duì)照組發(fā)表偏倚的漏斗圖

川芎嗪是中醫(yī)常用的活血化瘀藥物，其味辛微苦，性溫，有活血化瘀、理氣止痛等作用[29,30]，其對(duì)缺血再灌注損傷是否具有防治作用被臨床工作者長期關(guān)注。本研究基于納入的23個(gè)RCT，共1984例患者，通過川芎嗪在減少胸痛發(fā)作次數(shù)、提高ST段回落率及降低硝酸甘油用量作為結(jié)局指標(biāo)，與不使用川芎嗪的對(duì)照組進(jìn)行Meta分析，分析顯示兩組治療前后臨床療效判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)前證據(jù)提示川芎嗪組改善心肌缺血再灌注損傷的療效優(yōu)于對(duì)照組（圖2）。但在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上單用川芎嗪效果與聯(lián)合使用川芎嗪哪種方式療效更佳以及使用不同劑量的川芎嗪療效等相關(guān)臨床實(shí)踐是否存在差異，本研究以川芎嗪和心肌缺血再灌注損傷作為關(guān)鍵詞查閱多個(gè)數(shù)據(jù)庫，目前尚未發(fā)現(xiàn)與上述問題相關(guān)的證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道，提示川芎嗪在防治心肌缺血再灌注損傷防治作用的研究領(lǐng)域還有劑量-效應(yīng)關(guān)系、最佳治療窗口等問題亟待探索。

使用川芎嗪發(fā)生的藥物不良反應(yīng)主要是暫時(shí)性腹脹、惡心、凝血時(shí)間延長、頭痛、低血壓等；而采用常規(guī)基礎(chǔ)治療時(shí)易發(fā)生的藥物不良反應(yīng)主要是頭痛、面色潮紅、心悸、皮膚出血點(diǎn)、心力衰竭、梗死后心絞痛、頭痛、干咳等。有12個(gè)RCT明確報(bào)道了使用川芎嗪未發(fā)生藥物不良反應(yīng)；值得重視的是有1個(gè)RCT[8]報(bào)道了川嗪組與對(duì)照組均可發(fā)生心律失常、心力衰竭、梗死后心絞痛等并發(fā)癥，雖然川芎嗪組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組[8]，但是結(jié)合還有部分RCT未報(bào)道不良反應(yīng)以及各RCT觀察時(shí)間較短，缺乏遠(yuǎn)期副作用觀察結(jié)果，病例數(shù)較少（共1984例），且所有RCT均未對(duì)兩組不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（其中僅3個(gè)提供了完整數(shù)據(jù)支持，其余RCT均無具體數(shù)據(jù)支持）綜合分析后，認(rèn)為目前的證據(jù)僅能顯示川芎嗪使用過程中發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)比常規(guī)基礎(chǔ)治療比率較低，其安全性缺乏令人信服的定量統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支持，因此，建議醫(yī)生可根據(jù)川芎嗪的安全性、療效，患者的服藥習(xí)慣及經(jīng)濟(jì)成本等方面綜合考慮用藥模式，為不同的患者選取較為適合的治療方案。

3.2 本研究的局限性 本研究納入的23個(gè)RCT同質(zhì)性較好，但研究質(zhì)量普遍較低，不排除存在選擇性偏倚、實(shí)施性偏倚和測量偏倚的可能，具體的局限性包括：①部分文獻(xiàn)在隨機(jī)方案產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等方面報(bào)道不詳，使得納入文獻(xiàn)質(zhì)量降低，從而可能影響了本研究的論證強(qiáng)度。②各RCT樣本量普遍較小，有待于加大樣本量。③23個(gè)RCT雖在方法描述中均提及“隨機(jī)”，但是僅有3個(gè)RCT描述了具體方法但未描述分配隱藏方案，且所有RCT均未提及是否實(shí)施盲法。④有2個(gè)RCT基線數(shù)據(jù)不完整。因此，在后續(xù)臨床研究中，應(yīng)嚴(yán)格按照國際規(guī)范要求，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)報(bào)道。另一方面，在研究設(shè)計(jì)中，納入的23個(gè)RCT均只觀察了短期療效，未進(jìn)行長期隨訪，可見在該領(lǐng)域缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，尚需深入研究。

綜上所述，基于當(dāng)前證據(jù)，川芎嗪對(duì)防治心肌缺血再灌注損傷有一定的防治，且嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。但若要進(jìn)一步客觀比較川芎嗪與常規(guī)基礎(chǔ)治療的臨床療效及安全性，則必要開展更多大樣本、多中心、方法科學(xué)和規(guī)范的高質(zhì)量RCT研究，并能科學(xué)合理進(jìn)行研究設(shè)計(jì)以及制作規(guī)范的研究報(bào)告。

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