伊布利特與胺碘酮治療心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)有效性與安全性的Meta分析

童隨陽，夏豪，王欣，李磊，王慧

心房顫動(dòng)（房顫）和心房撲動(dòng)（房撲）是臨床上最常見的心律失常之一，總體人群患病率為0.4%～1.0%[1]，血栓栓塞、心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等并發(fā)癥是其導(dǎo)致患者死亡的主要原因，房顫并發(fā)癥導(dǎo)致的高致殘率、高病死率已成為家庭及社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)[2]。胺碘酮作為經(jīng)典Ⅲ類抗心律失常藥在臨床應(yīng)用的時(shí)間長(zhǎng)，其治療房顫的有效性已得到肯定[3]。伊布利特做為新型Ⅲ類抗心律失常藥物[4]，在房顫及房撲的治療中有較好療效[5]。本研究通過對(duì)伊布利特與胺碘酮治療房顫和房撲方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）進(jìn)行Meta分析，探討伊布利特與胺碘酮治療房顫和房撲有效性與安全性差異，為臨床應(yīng)用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否進(jìn)行分配隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對(duì)象 納入研究對(duì)象為符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）（2010年版）《房顫治療指南》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為房撲和房顫的患者。本次房顫、房撲持續(xù)時(shí)間＜90 d。年齡和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組用伊布利特，給藥方式靜脈推注；對(duì)照組采用胺碘酮，給藥方式靜脈推注。其余治療在兩組間相同，包括抗血栓、病因及對(duì)癥治療，不使用影響心律和心率的藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 藥物轉(zhuǎn)復(fù)有效率、轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間和不良事件發(fā)生率。判定標(biāo)準(zhǔn)：有效：心律失常消失轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，包括在觀察時(shí)間內(nèi)用藥后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后又復(fù)發(fā)的情況；無效：心律失常無變化。不良反應(yīng)為試驗(yàn)過程中發(fā)生的由藥物引起的任何不良反應(yīng)事件[5]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重要研究數(shù)據(jù)缺失者；②重復(fù)發(fā)表者（納入最新發(fā)表或高質(zhì)量者）；③缺失主要結(jié)局指標(biāo)者及無可用信息者。④嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，肝、腎器官功能障礙，甲狀腺功能亢進(jìn)、電解質(zhì)紊亂和糖尿病者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“伊布利特”、“胺碘酮”、“心房顫動(dòng)”、“心房撲動(dòng)”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978～2014.4）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994～2014.4）、維普數(shù)據(jù)庫（1999～2014.4）、萬方數(shù)據(jù)庫（1990～2014.4）；以“Amiodarone”、“Ibutilide”、“Atrial Fibrillation ”、“Atrial Flutter ”等為檢索詞檢索Pubmed（1990～2014.4）、Cochrane Library（2014第4期）。

1.3 資料提取 獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取，提取資料包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者基線可比性、干預(yù)措施；③測(cè)量指標(biāo)：轉(zhuǎn)復(fù)率、轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間，與試驗(yàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所選文獻(xiàn)使用Cochrane5.1手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估法進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏，分配方法是否正確；③是否實(shí)施盲法；④是否報(bào)告失訪和退出情況；⑤基線是否可比。對(duì)于分配隱藏，將試驗(yàn)評(píng)為A（完全隱藏）、B（不清楚是否隱藏）、C（隱藏不充分）和D（沒有使用隱藏）4個(gè)等級(jí)。在其他方面將試驗(yàn)評(píng)為A（是）、B（不清楚）、C（否）三級(jí)。如各評(píng)價(jià)條目均為A級(jí)，則為低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量評(píng)為A級(jí)；若有一個(gè)條目或多個(gè)條目為B，則該試驗(yàn)有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中等度可能性，質(zhì)量評(píng)為B級(jí)；如其中有一個(gè)條目或多個(gè)條目為C，則該試驗(yàn)有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性，質(zhì)量評(píng)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR）為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)量，對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≤0.10，I2≥50%），分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 最初檢索國(guó)內(nèi)402篇，國(guó)外87篇，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有25篇符合要求，21篇為中文文獻(xiàn)，4篇為英文文獻(xiàn)，選擇納入RCT的過程如圖1。實(shí)驗(yàn)組756例，對(duì)照組736例。研究過程中，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生81例不良反應(yīng)；對(duì)照組發(fā)生80例不良反應(yīng)。各文獻(xiàn)的基本情況比較見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的25篇文獻(xiàn)中有25篇采用隨機(jī)分組，其中有2篇文獻(xiàn)說明采用隨機(jī)分組方法。納入的所有文獻(xiàn)中有6篇對(duì)有無退出或失訪例數(shù)進(jìn)行詳細(xì)描述，共有2例中途退出或失訪。按照Cochrane5.1手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估法，其中1篇質(zhì)量評(píng)為A級(jí)，發(fā)生各種偏倚的可能性小，24篇質(zhì)量評(píng)為B級(jí)，發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性為中等。各文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表l。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 轉(zhuǎn)復(fù)房顫有效性評(píng)價(jià) 17項(xiàng)研究報(bào)道了有

效例數(shù)。各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0.22，I2＝20%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=2.71，95%CI：2.04～3.58，P＜0.00001，表明伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）與胺碘酮（對(duì)照組）比較治療房顫有效性有顯著性差異，且伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）治療房顫效果優(yōu)于胺碘酮（對(duì)照組）（圖2）。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量分析

2.3.2 轉(zhuǎn)復(fù)房撲有效性評(píng)價(jià) 7項(xiàng)研究報(bào)道了有效例數(shù)。各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0.91，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=7.05，95%CI：4.13～12.04，P＜0.00001，表明伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）與胺碘酮（對(duì)照組）比較治療房撲有效性有顯著性差異，且伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）治療房撲效果優(yōu)于胺碘酮（對(duì)照組）（圖3）。

圖1 選擇納入文獻(xiàn)的過程

2.3.3 轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲總有效性評(píng)價(jià) 25項(xiàng)研究報(bào)道了有效例數(shù)。各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0.91，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=3.26，95%CI：2.60～4.08，P＜0.00001，表明伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）與胺碘酮（對(duì)照組）比較治療房顫/房撲總有效性有顯著性差異，且伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）治療房顫/房撲效果優(yōu)于胺碘酮（對(duì)照組）（圖4）。

2.3.4 轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間分析 19項(xiàng)研究報(bào)道了平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-67.16 min，95%CI：-87.27～-47.04，P＜0.00001，表明伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）與胺碘酮（對(duì)照組）比較治療房顫/房撲有效性有顯著性差異，且伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）治療房顫/房撲時(shí)間短于胺碘酮（對(duì)照組）（圖5）。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià) 15項(xiàng)研究報(bào)道了服藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，共161例患者。各研究間不存在異質(zhì)性，（P=0.14，I2=28%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR＝1.02，95%CI：0.72～1.43，P=0.93，表明伊布利特（實(shí)驗(yàn)組）與胺碘酮（對(duì)照組）比較治療房顫/房撲安全性無顯著性差異。

圖2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療房顫有效性的Meta分析

圖3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療房撲有效性的Meta分析

2.3.6 發(fā)表偏倚 以各研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)繪制成漏斗圖。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療房顫/房撲總有效率、平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對(duì)稱，也不成下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發(fā)表性偏倚，可能與陰性文獻(xiàn)難于發(fā)表有關(guān)（圖6）。

2.3.7 敏感性分析 在本研究的有效性和安全性指標(biāo)的Meta分析中，逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯，在轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果改變同樣不明顯，說明此次Meta分析結(jié)果較可靠。

3 討論

圖4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療心房顫/房撲動(dòng)總有效性的Meta分析

圖5 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間的Meta分析

圖6 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療房顫/房撲總有效率合并分析漏斗圖

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究共納入的25篇文獻(xiàn)，25項(xiàng)研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨機(jī)分配方法，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了分配隱藏方法，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了盲法，6篇文獻(xiàn)報(bào)道了失訪或退出情況。根據(jù)Cochrane5.1手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估方法，KaflKas2007[30]的研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余均為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義 房顫和房撲是人群中最常見的心律失常之一，可引起一系列臨床癥狀，并導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥[31]，房顫不僅顯著增加其他心血管疾病的發(fā)生率、并發(fā)癥和病死率，其本身亦是死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，同時(shí)兼有Ⅳ類抗心律失常藥物的性質(zhì)[33]。它主要通過阻滯Na+和Ca2+通道，抑制K+外流，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，抑制心房和心室的傳導(dǎo)，消除折返通道，延長(zhǎng)除極時(shí)間，具有廣譜的抗心律失常作用[34]。伊布利特做為一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，于1995年12月被美國(guó)批準(zhǔn)用于90 d內(nèi)發(fā)生的持續(xù)性心房顫動(dòng)和房撲的快速轉(zhuǎn)復(fù)治療，我國(guó)于2007年獲批準(zhǔn)上市[35]。2011年ACCF/AHA/HRS房顫治療指南中伊布利特被歸為I類推薦，用于房顫的藥物轉(zhuǎn)復(fù)[36]。伊布利特是一個(gè)經(jīng)典的Ikr阻滯劑，通過抑制K+外流而延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程、有效不應(yīng)期和QT間期[37]。與胺碘酮及其他Ⅲ類抗心律失常藥物不同的是，伊布利特還有在平臺(tái)期促進(jìn)緩慢Na+內(nèi)流和促進(jìn)Ca2+內(nèi)流的作用，這使其轉(zhuǎn)復(fù)房撲和房顫的作用加強(qiáng)[38]。伊布利特快速轉(zhuǎn)復(fù)房撲、房顫的療效優(yōu)于其他抗心律失常藥物，且可增加其他抗心律失常藥物如普羅帕酮和胺碘酮療效[39]。伊布利特常見的不良反應(yīng)為各種心律失常，其中以頻發(fā)室性早搏及非持續(xù)性單型性室性心動(dòng)過速[40]。同時(shí)由于伊布利特選擇性阻滯心肌細(xì)胞的Ikr通道，增大跨室壁復(fù)極離散度，進(jìn)而導(dǎo)致透壁性室內(nèi)折返，而引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）及其他心律失常的發(fā)生[41]，故臨床應(yīng)用中應(yīng)警惕尖端扭轉(zhuǎn)型室速等惡性心律失常的發(fā)生。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 Meta分析結(jié)果顯示：伊布利特治療房顫有效率高于胺碘酮；伊布利特治療房撲有效率高于胺碘酮；伊布利特治療房顫/房撲總有效率高于胺碘酮，且平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間短于胺碘酮，但總的不良反應(yīng)發(fā)生率二者無明顯差別。鑒于本研究的結(jié)果論據(jù)不夠充分，納入的樣本量太少，質(zhì)量偏低，論證強(qiáng)度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質(zhì)量國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步研究以使結(jié)果更有說服力。建議在今后的研究中進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，以得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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