對腦科學發(fā)展態(tài)勢和前景的思考

楊雄里

我們?yōu)楹文芨兄_紛燦爛的世界？我們?yōu)楹斡邢才返雀鞣N情緒？我們?yōu)楹文芩季S，有意識？所有這一切都是因為我們有一個無與倫比的大腦。認識大腦，了解其工作原理和機制，闡明腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制，并研發(fā)相應的治療對策，構成了自然科學的一門發(fā)展極其迅速的分支——神經(jīng)科學（腦科學）的基本內涵。

腦是一個極復雜的系統(tǒng)，它由上千億（1011）個神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）組成，而這些細胞又通過百萬億（1014）個特殊的連接點（突觸）成群地聚集在一起，形成眾多的神經(jīng)環(huán)路（或網(wǎng)絡），這是腦實施各項功能的基本單元，行使著感知、運動控制、學習記憶、情緒等各種功能。在這些神經(jīng)環(huán)路之間又有千絲萬縷的聯(lián)系，由此產(chǎn)生認知、思維、推理、歸納等各種更復雜的功能。進而，這些環(huán)路的特性、彼此間的聯(lián)系，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育不斷發(fā)生變化；甚至在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟后，其特性還可進一步為內外環(huán)境的各種因素所修飾、調制（腦的可塑性）。與這樣一個龐大無比、極其復雜、又不斷變化的系統(tǒng)打交道的艱巨性可想而知！因此，在科學界，探索腦的奧秘通常被認為是人類認識自然的“最后的疆域（last frontier）”?，F(xiàn)代腦科學的奠基人之一，西班牙科學家卡赫（Cajal）曾說：“只要大腦的奧秘尚未大白于天下，宇宙將仍是一個謎”。這實際上是希臘Delphi島上阿波羅神廟入口處的銘文：“認識自身”（Know Thyself）的思想的延伸。

一、腦科學的發(fā)展態(tài)勢和重大機遇

近幾十年來，把對腦和神經(jīng)系統(tǒng)研究深入到細胞、分子水平，可以說是腦科學發(fā)展的主要趨勢。對神經(jīng)系統(tǒng)的研究曾在相當長的時間內局限于整體、系統(tǒng)和神經(jīng)環(huán)路的層次，這既由于技術上的制約，也拘囿于認識上的不足。20世紀60年代以后，細胞、分子生物學異軍突起，迅速滲入到腦和神經(jīng)系統(tǒng)的研究，取得了許多重大的研究成果，深刻地改變了我們對腦的活動及工作原理的認識（圖1）。對與神經(jīng)信號的發(fā)生和傳遞有緊密關聯(lián)的基本單元——離子通道的結構、功能及運轉方式已有相當深入的了解；對神經(jīng)信號傳遞的關鍵部位——突觸（synapse），在細胞、分子水平上所發(fā)生的事件和過程（如神經(jīng)遞質的合成、維持、釋放，以及與相應受體的相互作用等），已形成了一幅概圖；對腦的不少重要部位（如視覺皮層、海馬、嗅球、視網(wǎng)膜等），其實是功能的神經(jīng)環(huán)路的信號傳遞、調制及其基礎，已有十分清楚的認識；對神經(jīng)元、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的細胞、分子機制的認識已大大拓展；對于腦的高級功能（特別是學習、記憶）在幾個層次上的研究，已經(jīng)把相關的認識提高到了一個嶄新的水平。另一方面，對困擾人們已久的若干腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因和發(fā)病機制也已進行了深入的分析，如此等等，不一而足。這些令人矚目的進展向人們展示了一幅神經(jīng)活動及其機制的嶄新的畫面，使腦科學成為自然科學領域中最富有生命力的領域之一。近年來（包括2014年）諾貝爾生理、醫(yī)學獎頻頻授予神經(jīng)科學家反映了科學界的這一共識。

腦科學演進的這種態(tài)勢，反映了自然科學的一個普遍規(guī)律：人們認識自然界，最初總是從表面現(xiàn)象起步，逐漸推進至對其機理的分析。對腦和神經(jīng)系統(tǒng)在最基本層次——細胞和分子水平上分析其機制，從一個全新的角度，更深刻地解釋了神經(jīng)活動的本質。

對腦活動的細胞、分子機制的研究，在本質上是一種還原論（reductionism）的分析思路，其合理性的基礎是：腦活動最終可歸結為在細胞和分子水平上發(fā)生的事件，這無疑是正確的，這樣的研究是必需的。但同時我們需要充分意識到，對于認識腦這樣一種高度復雜的系統(tǒng)，囿于純粹的還原論式的分析必然是跛足的。這是因為，當把復雜的系統(tǒng)“還原”成基本單元的活動后，不可避免會失去很重要的信息，而由基本單元和事件組織成復雜系統(tǒng)時，又必然產(chǎn)生新的特性。因此，試圖從細胞分子層次的分析來推演腦的活動機制有其本質上的局限性，必然有許多保留。

與此相映照，近年來應用無創(chuàng)傷腦成像技術【如正電子發(fā)射斷層掃描術（PET），功能性磁共振成像術（fMRI）等】、多導程腦電圖記錄術、經(jīng)顱磁刺激術等，對腦實施功能時不同腦區(qū)大群神經(jīng)元的活動及其動態(tài)變化的檢測和分析，形成了腦科學的另一個重要發(fā)展趨勢。這方面的研究回答的是另一類的問題，這類問題的核心是：不同腦區(qū)神經(jīng)元活動如何協(xié)同以實現(xiàn)腦的高級復雜功能，而在病理條件下，這些活動又發(fā)生了何種變化，導致的腦功能的紊亂。這是對細胞、分子水平方面的研究的重要補充，正逐漸顯現(xiàn)其重要性。

以上兩方面的研究互相推動、互相促進，刷新了腦科學的面貌，使我們對腦的奧秘的探索向前跨進了一大步。在腦科學取得巨大進展的同時，腦科學家們清醒地意識到，他們正共同面臨“明顯的鴻溝”。何為“明顯的鴻溝”？那就是，現(xiàn)時的研究，要么是在細胞、分子水平上對單個神經(jīng)細胞或少數(shù)細胞組成的神經(jīng)環(huán)路的研究，要么是應用活體成像技術對一大群神經(jīng)細胞總體活動的分析，而這種分析由于眼下成像技術空間分辨力和時間分辨力的低下，對神經(jīng)細胞集群中每一個單元的活動幾乎一無所知。以數(shù)碼成像相類比，將焦點集中于少數(shù)神經(jīng)元就像近距離觀看高像素的照片，可以看清細節(jié)，但失去了對整幅畫面的全景觀；而PET和fMRI，由于缺乏對細節(jié)的描繪，產(chǎn)生的是畫面模糊的全景圖像（圖2）。實際上，腦實施高級功能（如感知、認知、思維）的，是涉及少則數(shù)千，多則上百萬神經(jīng)元集群，這些群體中每個細胞產(chǎn)生的活動（鋒電位）就像一個個“音符”不斷地跳躍，而群體中所有神經(jīng)元產(chǎn)生的各種跳動的“音符”和諧、有規(guī)律地此起彼伏，所形成一首恢宏的交響曲，才是腦實施各種功能的基礎。但是對神經(jīng)元集群中各單元活動的同時監(jiān)測，至今缺少有效的技術手段。正是這“明顯的鴻溝”為腦科學的發(fā)展提供了一種重大的機遇，美國的腦計劃（BRAIN Initiative）中提出的一個生動的口號：“記錄一個神經(jīng)環(huán)路中每一個神經(jīng)元的每一個鋒電位”正是為了彌合此鴻溝。

另一方面，人們越來越清楚地認識到，腦疾病已成為對人類健康影響最嚴重的疾病之一，而且?guī)沓林氐纳鐣摀緭?jù)2011年WHO報告，全球腦疾病的社會負擔已占所有疾病總負擔的19%，超過了心血管疾?。?1%）和癌癥（7%）】。應用多學科手段的集成，展開對主要腦疾患（如老年性癡呆、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、自閉癥、中風等）的病因和發(fā)病機制的研究，以及在此基礎上研發(fā)早期診斷指標和新的治療對策，已成為迫切的社會需求，也是當今腦科學研究的熱點領域。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復一直是腦科學的大問題，幾十年來，科學家們殫精竭慮，步履維艱。在這方面，最近奧地利科學家的一項重大研究成果值得一提：他們應用人類胚胎干細胞或成人皮膚細胞，經(jīng)過一系列精細的操作，居然在實驗室中培養(yǎng)出包含大腦皮層、視網(wǎng)膜、海馬區(qū)的微型大腦，其發(fā)育水平約與9周齡胎兒大腦相當。盡管這種微型大腦，從許多方面來看，離真正的大腦還相距甚遠，但為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復投下了一束新的曙光。

值得注意的另一方面是，腦科學與信息科學、計算科學及工程科學之間的聯(lián)系正變得越來越緊密，彼此間的互動越來越活躍。腦本質上是一個龐大而復雜的信息處理系統(tǒng)。據(jù)統(tǒng)計，人腦中每秒完成的動態(tài)鏈接高達千萬次量級，可存儲的信息量相當于美國國會圖書館藏書總量所包含的信息容量的50倍。腦科學也已經(jīng)揭示，大腦信息處理與傳統(tǒng)計算機有迥然不同的特點：平行信息處理，神經(jīng)元間信息的交互性傳遞，信息處理的高度可塑性等。借鑒這些特點，科學家們正在研發(fā)新的信息處理系統(tǒng)，實現(xiàn)真正的人工智能。最近瑞士研究人員研發(fā)的“神經(jīng)形態(tài)芯片”，直接在微芯片上模擬神經(jīng)元和突觸的生物學屬性，能實時處理輸入信息并作出回音。這些芯片具有短時記憶和決策分析機制，能夠實時執(zhí)行復雜的感覺運動任務，令人印象深刻。這意味著，腦科學與相關科學的結合有可能會孕育新的產(chǎn)業(yè)革命。

一方面是迅猛的發(fā)展態(tài)勢，另一方面又面臨強烈的社會需求，目前，腦科學正處于其發(fā)展的又一個關鍵時期，于是，各國旨在推進腦科學發(fā)展的各種計劃應運而生，我國的腦計劃也正在緊鑼密鼓籌備之中。

二、對腦科學前景的思考

在現(xiàn)有的基礎上，對于腦科學的發(fā)展前景，我們可以期待什么呢？

1、對腦活動基本過程、工作原理的研究

我們可以期待，對腦的工作原理將會有更深入的認識?？茖W家們?yōu)榱颂钛a上述“明顯的鴻溝”，在工程技術的有力支持下，將開發(fā)新技術來標記大范圍神經(jīng)環(huán)路的各個神經(jīng)元，并應用具有高時間、空間分辨力的新型成像技術，對大群神經(jīng)元各單元活動進行同步檢測，這些技術必然與電子探針、納米技術的發(fā)展密切相結合。對大范圍神經(jīng)元集群功能狀態(tài)及動態(tài)變化的研究，還將與對動物行為的分析相關起來，并更進一步逐漸從對動物模型的研究推進到對人的研究，從而在探索腦的奧秘的征程中跨越溝壑，走得更遠。

在這方面的研究中，將形成海量的大數(shù)據(jù)集?？v然我們并無必要（實際上也不可能）“記錄神經(jīng)環(huán)路中每一個神經(jīng)元的每一個鋒電位”，但眾多神經(jīng)元活動同時檢測所獲得的必然是大數(shù)據(jù)集，對大數(shù)據(jù)集的分析既要計算機科學的輔助，又需要發(fā)展新的數(shù)學工具，才有可能實現(xiàn)對由各種神經(jīng)元活動組織成神經(jīng)元集群的功能特性的精確描述，并進一步加以人工模擬。

在細胞、分子水平上對神經(jīng)元活動基本過程的研究是探索腦的奧秘征程中永恒的主題。隨著更多的新離子通道（或亞型）的發(fā)現(xiàn)及其氨基酸序列的確定，有可能形成更準確的通道分類模式，揭示不同通道的家族關系。對各類神經(jīng)遞質的存儲、釋放、調制一系列精細過程將得以清楚的闡明。對在突觸部位神經(jīng)遞質的與相應受體結合后的信號轉導及其功能作用，將會有更深入的了解。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面，對神經(jīng)元如何整合各種分子信號形成突觸以及組織成特定的神經(jīng)環(huán)路的研究，將取得重大進展。這些研究將為人們了解在發(fā)育過程中遺傳突變如何引起神經(jīng)系統(tǒng)的缺損提供啟示。科學家們也正在發(fā)展新的技術和方法，在分子水平上去探索高等動物復雜神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)育規(guī)律。

2、對腦疾病發(fā)病機制及診治對策的研究

我們可以期待，科學家們將應用新的腦影像技術，光遺傳技術、腦電技術和細胞、分子生物學技術，更清楚地闡述各種腦疾患的發(fā)病機制。保障民眾健康的重大社會需求必將使這方面的研究成為重點。從整個醫(yī)學情況來看，單純依靠偶然的發(fā)現(xiàn)為契機推進醫(yī)療實踐，雖然不能說完全不可能，但就整體而言，這樣的時代已經(jīng)過去。從近年的情況來看，在疾病防治對策上的任何重大進展，幾乎都可以歸因于基礎研究的成果，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也不例外。因此，這方面的研究將與以上神經(jīng)活動基本過程的研究緊密地交織在一起。以神經(jīng)干細胞用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復為例，這就涉及到干細胞向特定神經(jīng)細胞的分化、移植后存活、分化細胞與宿主細胞形成特有的連接，以及整合至原有的神經(jīng)環(huán)路等神經(jīng)生物學的基本問題。

3、腦科學與相關學科的交叉研究

我們可以期待，借鑒腦的處理信息特點，將研發(fā)出模擬人腦的某些特點的類腦信息處理系統(tǒng)。腦在相當大程度上是信息平行處理系統(tǒng)，其信號同時在幾百萬條通路中進行處理，這對于生物的生態(tài)和環(huán)境的適應顯示其重要的優(yōu)點：它比傳統(tǒng)的串行計算系統(tǒng)有極大的速度優(yōu)勢，而且有較高的容錯性，功能持久性強。同時，平行系統(tǒng)以分布的形式存儲信息，各部分的檢索、存取都可在極短的時間內完成，這對于生物通常面臨的計算（如認知和識別，適應不斷變化的復雜的自然和社會環(huán)境）十分有效。這種特點將對新型的計算系統(tǒng)的設計提供重要啟示。另一方面，工程技術的發(fā)展將有效地促進腦科學的研究，除了上述對神經(jīng)元集群各單元活動的同時檢測外，工程技術的突破，將為使用人工假體促進受損的視覺、聽覺的恢復、用意念控制機器人的活動等提供巨大的驅動力。

4、對腦高級復雜功能的研究

在不太近的將來，我們也許還可以期待，在對腦的高級、復雜功能（如語言、智力、思維、意識等）的認識上會有若干突破性進展。應用無創(chuàng)傷腦成像技術對腦實施高級功能時腦各分區(qū)的活動進行的分析取得了許多有用的信息，但下一步該怎么辦，這是困擾著研究者們的重大問題。人們開始意識到，這方面的研究有其特殊的困難性，其中之一是，在同樣的外在的條件下，腦的高級活動存在不可預測的易變性。以人們熟知的做夢為例，科學家們已經(jīng)知道，以腦電圖中快速眼動（REM）波出現(xiàn)為標志的睡眠表示了夢境的出現(xiàn)，但除了睡眠者的夢囈和覺醒后的主訴外，我們迄今并無客觀的方法來探知夢境的內容；而即使在嚴格控制的環(huán)境條件下夢境也會具有明顯的不可重復性。這意味著，這些高級復雜功能（即精神活動）固然有其物質基礎（大腦神經(jīng)細胞的活動），但當物質運動一旦升華成精神活動，就會凸顯不同于物質世界的一些特殊規(guī)律（圖3），這就決定了對其本質的了解，需要某些與探索物質世界迥然不同的手段和方法。這對科學家的思維是重大的挑戰(zhàn)，也意味著探索其奧秘是一個漫長的過程。

三、關于腦總體理論框架的思考

腦科學進展神速，面貌日新月異，人們開始提出有關腦的工作原理在細胞層次或環(huán)路層次上的各種理論。那么是否有可能去構筑腦的總體理論呢?據(jù)我的理解，腦的總體理論必須是整合性的。所謂整合性，至少有兩層含義，其一層意義是，它必須在所有層次上（從認知的層次，直至細胞、分子層次)對腦功能給出完備的描述；另一層意義是，需要清楚地陳述腦是如何整合各種信息實現(xiàn)主觀有意識的經(jīng)驗（即精神）。如果說，在第一層意義上，我們還多少可以作出某種程度上理論性的描述外，在第二層意義上，我們目前還停留在基于若干實驗證據(jù)上進行演繹和推測的階段。顯然，構建腦總體理論的時機還遠未成熟。那么，我們是否有可能確定腦總體理論框架的若干基本原則呢？

1、腦總體理論需要遵循的若干基本原則

在作者看來，首要的原則是，必須認識到腦的工作環(huán)境并非一團亂麻，而是由各種具有不同物理性狀的物體組成。當辨識、認知物體時，腦從不同側面獲取信息，提取其恒常不變的特性。這種特性反映物質世界的基本不變量。同時還需要充分考慮到腦對信息提取過程的調制和修飾。已有大量的證據(jù)表明，感知乃至認知，是物質世界與大腦活動的相互作用的結果。

其次，必須考慮到腦是長期進化的結果，在進化的過程中，腦不斷地被塑造，被修飾，其工作方式擁有若干特殊的優(yōu)點或生物學涵義，正如F.Crick曾指出的，從廣泛的意義上說，對于神經(jīng)科學家來說，一條有用的工作守則是：進化要比他們自己高明得多。

充分考慮腦的構筑在形態(tài)學、生物化學和遺傳性上的各種限制是必須遵循的第三條原則。在遺傳上，在高等動物，基因只能在有限程度上決定神經(jīng)元間的精細連接，環(huán)境因素的影響有時可能是關鍵性的。在發(fā)育上，神經(jīng)元間特有的連接的建立不是任意的，所使用的遞質種類也有限定。在生物化學上，合成蛋白質主要在神經(jīng)元胞體，需要轉運至軸突的末端，這就限制了神經(jīng)遞質在神經(jīng)終末的合成、釋放速率。在生理上，神經(jīng)信號沿軸突傳遞的速度相當有限（最快不過每秒百多米）。

還有一條不容忽視的原則是，由于腦的工作方式的多層次性，一種較完善的理論框架，既要注意到在某個層次上的適應性，也必須考慮到不同層次間的相容和相互作用，即必須把還原論的分析和整合性的歸納、綜合有機地結合起來。

還可以列舉出其他各種原則。在作者來看，這些原則是建立腦的總體理論框架時必須注意的理論上的限定。脫離或違背這些基本原則，很難想象會有正確的理論性描述。

2、在研究腦的工作原理時需要避免的歧見

在腦的高級功能，特別是感知覺的研究時，時常會陷入“小矮人”或“小綠人”的歧見之中。例如，當我們說，在某種刺激條件下腦的某些細胞產(chǎn)生了反應，從而引起感知；當我們說，低層次的神經(jīng)元把處理后的信號匯聚到某一個主區(qū)，由后者進行綜合，我們潛意識的考慮是，在腦中某處有一個“小矮人”在檢視腦的各區(qū)的活動，并作出報告。從哲學上來看，這樣的解答是回避問題本身，因為要是果真如此的話，那么由誰或由什么來對“小矮人”的報告作出反應呢？這會需要一個更高層次的“小矮人”。當然，大多數(shù)腦科學家并不相信腦中有這樣的“小矮人”存在，但是，經(jīng)驗告訴我們，人們通常容易意識到這種歧見，而避免陷入這種歧見，則要困難得多。這部分是因為在我們的頭腦中存在著一種與“小矮人”相關的幻覺：自我。這種幻覺之所以那么有力、那么頑固，也許有某種合理的原因，它可能反映了腦總體活動的某些方面，但是在目前我們對此仍茫然無知。

此外，我們常常會傾向于把單個神經(jīng)元想象得比它實際所做的更多，或者更“聰明”。這是我們在構建總體理論框架中需要避免的另一個歧見。當一個神經(jīng)元把由脈沖頻率編碼的信號傳送給另一個神經(jīng)元時，這種信號傳遞是何種涵義？例如，在視覺通路中，某個神經(jīng)元在黃光照射時脈沖頻率最高，并不能認為其信號就是告訴我們光的顏色是黃色的，因為各種光感受器均有很寬的光譜響應特性，要是改用其他顏色光刺激，只要適當改變其他刺激參數(shù)（如光強、刺激輪廓大小、形狀等）就有可能使該感受器達到同樣的放電頻率，即符合單變量原理（principle of univariance）。這也就是說，單個神經(jīng)元必定不那么“聰明”——它們所傳遞的信息通常是不清晰的，含混的。

未結束語

探索腦的奧秘的征程所沿著的是一條探尋絕對真理的長河，我們不斷揭示著相對真理，但永遠不可能窮盡腦的奧秘這一絕對真理。神經(jīng)科學家們應該做的，并且能夠做到的，是以其富有創(chuàng)新性的睿智和堅韌不拔的努力去逐漸逼近這個遠大的目標?！奥仿湫捱h兮”，在探索腦的奧秘的道路上，科學家們將不懈地“上下求索”。