耳鳴機(jī)制中相關(guān)蛋白表達(dá)的研究△

王瑾瑜 韓朝

[復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海市聽覺醫(yī)學(xué)臨床中心 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)聽覺醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué)) 上海 200031]

目前耳鳴的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，有關(guān)耳鳴形成機(jī)制的假說有很多，在大多數(shù)情況下，耳鳴產(chǎn)生可能的誘因有外周聽覺系統(tǒng)損害引起的腦干、皮質(zhì)下或大腦皮質(zhì)水平異常興奮性[1]?；谀壳把芯康某晒瑖鴥?nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為主觀性耳鳴可能起源于外周，而發(fā)展和維持于中樞，是由于中樞的重塑，也就是聽力損傷后所繼發(fā)的聽覺皮質(zhì)異常適應(yīng)性改變的結(jié)果?？伤苄允悄X的主要特征之一，是指大腦對感覺輸入的改變進(jìn)行反應(yīng)，神經(jīng)重塑可以通過改變神經(jīng)信息處理和信息通路重建來實(shí)現(xiàn)，引起相應(yīng)的癥狀。這個(gè)現(xiàn)象的基礎(chǔ)可能源于某些神經(jīng)結(jié)構(gòu)的變化，與不同的中樞參與有關(guān)系，如各個(gè)中樞直接的連接或者新神經(jīng)環(huán)路的建立，而促成這些結(jié)構(gòu)建立的分子機(jī)制可能是與某些蛋白的表達(dá)有關(guān)。以下就常見的動(dòng)物耳鳴模型中相關(guān)腦區(qū)蛋白水平的變化進(jìn)行分類討論。

1 噪聲損傷誘發(fā)耳鳴引起的蛋白水平變化

聽力下降會(huì)導(dǎo)致中樞聽覺通路的變化，包括頻率分布圖重組和初級聽覺皮質(zhì)神經(jīng)元放電率增加，后者可能通過神經(jīng)重塑機(jī)制促發(fā)異常的同步網(wǎng)絡(luò)行為，從而產(chǎn)生耳鳴[2]。耳鳴的感覺伴隨著聽皮質(zhì)的活動(dòng)增加。蘇文玲等[3]對耳鳴大鼠大腦的掃描發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，中樞聽覺通路的活動(dòng)性發(fā)生了改變，在腦干和中腦活動(dòng)性降低，而聽覺皮質(zhì)的活動(dòng)性增加。這種聽覺皮質(zhì)興奮性的持續(xù)存在，可能導(dǎo)致聽覺皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)生改變。耳鳴大鼠聽覺皮質(zhì)中神經(jīng)元功能可塑性基因生長相關(guān)蛋白(growth associated protein-43，GAP-43)和細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白(activity regulated cytoskeleton associated protein, ARC)的表達(dá)增加，推測他們可能在耳鳴的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因?yàn)镚AP-43的表達(dá)與軸突的生長一致，是一種成熟的軸突生長和突觸生成的標(biāo)記物。ARC是一種細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白，可以改變神經(jīng)元的興奮性和可塑性。GAP-43和ARC的表達(dá)水平能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的變化，被普遍認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能可塑性有關(guān)[3]。

1.1 GAP-43 GAP-43的表達(dá)可用于評估耳蝸核中的神經(jīng)可塑性，通常認(rèn)為聽覺通路中的異常損害導(dǎo)致的神經(jīng)可塑性變化可能與耳鳴的感知有關(guān)。噪聲導(dǎo)致的耳蝸損害可以導(dǎo)致廣泛的纖維增生和耳蝸核中的突觸生長，研究發(fā)現(xiàn)這些改變與耳鳴有關(guān)[2]。Kraus等[2]將9只大鼠暴露在窄帶噪聲后，通過間隙前脈沖聲驚嚇抑制(gap prepulse inhibition of the acoustic startle,GPIAS)對噪聲暴露后的老鼠與3只未進(jìn)行噪聲暴露的年齡匹配對照組進(jìn)行耳鳴樣行為篩查，全部9只暴露于噪聲下的大鼠暴露側(cè)耳區(qū)域在高頻和中頻時(shí)表現(xiàn)出相似的嚴(yán)重毛細(xì)胞損失。9只大鼠中的8只在內(nèi)側(cè)腹側(cè)耳蝸核(ventral cochlear nucleus，VCN)中表現(xiàn)出GAP-43的大幅上升。并且在噪聲暴露后無耳鳴大鼠比暴露后有耳鳴大鼠在VCN中表現(xiàn)出更多的GAP-43表達(dá)。這一現(xiàn)象提示聽覺神經(jīng)變性在耳鳴的產(chǎn)生中起作用，可能是強(qiáng)烈的突觸生長抑制了耳鳴的發(fā)展，即突觸可塑性改變了神經(jīng)元連接性，使得它不再產(chǎn)生耳鳴。由此產(chǎn)生的神經(jīng)元連接或突觸效率的變化可以抑制耳蝸核或其他中樞聽覺區(qū)域中耳鳴相關(guān)的活動(dòng)過度。另一種解釋為耳鳴可能抑制聽覺可塑性和GAP-43表達(dá)。綜上結(jié)果表明，噪聲誘導(dǎo)的耳鳴會(huì)引起內(nèi)側(cè)VCN中GAP-43的大幅上調(diào)，并被蛋白水平的變化反向抑制。同時(shí)，對VCN中抑制性神經(jīng)元的興奮輸入增加可能會(huì)減少中樞活動(dòng)過度和耳鳴[2,4]。

1.2 ARC Kapolowicz等[5]評估了創(chuàng)傷性噪聲暴露后早期的神經(jīng)可塑性變化與耳鳴的關(guān)系以及涉及的相關(guān)神經(jīng)元機(jī)制。噪聲損傷是導(dǎo)致耳鳴的常見原因之一，將雄性大鼠雙側(cè)耳暴露于足以引起急性耳蝸創(chuàng)傷并誘發(fā)大鼠耳鳴的急性高強(qiáng)度噪聲中45 min，通過Western印跡分析發(fā)現(xiàn)，杏仁-海馬環(huán)路中ARC表達(dá)的上調(diào)在噪音創(chuàng)傷后早期迅速發(fā)生，這表明大腦邊緣結(jié)構(gòu)在耳鳴發(fā)生早期表現(xiàn)出神經(jīng)可塑性[5]。同時(shí)對比暴露在非創(chuàng)傷性噪聲中，在這些大腦區(qū)域中并未出現(xiàn)ARC表達(dá)的上調(diào)。可以推測ARC作為一種神經(jīng)可塑性的生物標(biāo)記可能與創(chuàng)傷性噪聲所致耳鳴的早期神經(jīng)可塑性有關(guān)。同時(shí)Western印跡分析顯示，噪聲和谷氨酸脫羧酶(GAD，GABA抑制能合成所需的生物酶)在杏仁核 - 海馬中的表達(dá)無關(guān)[5]。盡管目前的研究中沒有觀察到GAD表達(dá)的變化，但仍應(yīng)進(jìn)一步考慮抑制性神經(jīng)傳遞過程中的潛在變化。環(huán)絲氨酸(dcycloserine，DCS)是離子型受體N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)的一種激動(dòng)劑，被認(rèn)為有減少或預(yù)防噪聲創(chuàng)傷引起的耳鳴相關(guān)可塑性變化的能力。有學(xué)者對此進(jìn)行測試，表明DCS的迅速全身給藥可以預(yù)防創(chuàng)傷性噪聲誘導(dǎo)的杏仁核中ARC蛋白表達(dá)的上調(diào)，但海馬中沒有此種變化，這表明僅僅通過DCS不能完全有效地消除噪聲創(chuàng)傷后特定區(qū)域的早期可塑性變化[5]。Davis等[6]證明了DCS治療在臨床治療耳鳴中的有效性。

2 水楊酸鹽誘發(fā)耳鳴引起的蛋白水平變化

2.1 離子型谷氨酸受體NMDAR及亞型 興奮性及抑制性氨基酸可能與神經(jīng)可塑性有關(guān)，興奮和抑制傳入引起聽覺通路中神經(jīng)元活動(dòng)的失平衡可能是導(dǎo)致耳鳴的重要原因之一[7]。廣泛分布在聽覺系統(tǒng)中的谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。Potashner 等[8]發(fā)現(xiàn)單側(cè)耳蝸損毀后，耳蝸核、橄欖耳蝸束以及中腦等組織中谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，并可能與聽力損失和耳鳴有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性中發(fā)揮著重要作用。谷氨酸受體中NMDAR是一種分布在突觸后膜上的離子通道蛋白，其功能主要參與發(fā)育過程中神經(jīng)回路的細(xì)化及觸發(fā)多種形式的突觸可塑性[9]。Sahley 等[10]發(fā)現(xiàn)在高壓力時(shí)期耳蝸Ⅰ類聽覺神經(jīng)元樹突內(nèi)生強(qiáng)啡肽介導(dǎo)的谷氨酸興奮性中毒，會(huì)使主觀慢性神經(jīng)性耳鳴惡化，其可能的機(jī)制為水楊酸鹽通過增強(qiáng)谷氨酸對耳蝸中NMDAR的作用引起的一種急性的興奮性中毒，導(dǎo)致耳蝸Ⅰ類聽覺神經(jīng)中樞性耳鳴。NMDAR的活化在感覺經(jīng)驗(yàn)控制或影響的突觸可塑性中起重要作用。在水楊酸引起耳鳴的機(jī)制中，Guitton等[11]開發(fā)了一種大鼠耳鳴測定的行為模型，給予水楊酸鹽導(dǎo)致大鼠行為正確反應(yīng)百分比的降低和假陽性反應(yīng)(大鼠表現(xiàn)的像是聽到了聲音即耳鳴從而產(chǎn)生行為)數(shù)量的急劇增加表示大鼠產(chǎn)生耳鳴。水楊酸鹽耳毒性的生理學(xué)基礎(chǔ)可能源于花生四烯酸代謝的改變，水楊酸鹽能抑制耳蝸環(huán)氧酶，從而導(dǎo)致花生四烯酸的水平提高，而因?yàn)榛ㄉ南┧釙?huì)增強(qiáng)NMDAR電流，Guitton等[11]通過在耳蝸外淋巴液中應(yīng)用NMDA拮抗劑阻斷了水楊酸鹽誘導(dǎo)的跳躍行為的增加，來測試耳蝸NMDAR在耳鳴發(fā)生中的參與，表明水楊酸鹽可能通過激活耳蝸NMDAR誘導(dǎo)耳鳴。而后有研究表明，大鼠聽覺皮質(zhì)的正常發(fā)育同時(shí)與上述NMDAR的亞型NR2A的表達(dá)升高有關(guān)。賈明輝等[12]通過注射水楊酸鈉制造大鼠耳鳴模型并用行為學(xué)方法證實(shí)動(dòng)物感受到耳鳴后，切片染色觀察發(fā)現(xiàn)NR2A表達(dá)增多，表明注射水楊酸鈉后大鼠聽覺皮質(zhì)中發(fā)生了與耳鳴相關(guān)的突觸可塑性進(jìn)程。同時(shí)，NMDAR參與了可塑性的方方面面，NR2B是NMDAR的一種亞基，定位于耳蝸核中的前腦、海馬區(qū)、大腦皮質(zhì)、紋狀體、丘腦等區(qū)域，Hu等[13]發(fā)現(xiàn)長期注射水楊酸鹽導(dǎo)致耳鳴后，耳蝸核中NR2B的mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加，NR2B的上調(diào)增加了電荷轉(zhuǎn)移和Ca2+內(nèi)流，這可能有助于增加耳蝸核中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的水平，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，NR2B水平的改變是可逆的，即停止注射水楊酸鹽以后，NR2B的表達(dá)可以恢復(fù)到原來的水平。

2.2 c-fos蛋白 研究發(fā)現(xiàn)在耳鳴大鼠聽覺皮質(zhì)中神經(jīng)元功能可塑性標(biāo)記物即刻反應(yīng)基因c-fos的表達(dá)產(chǎn)物c-fos蛋白表達(dá)增加[12，14]。c-fos能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的變化，是細(xì)胞分辨腦活動(dòng)的有價(jià)值指標(biāo)，被普遍認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能可塑性有關(guān)，c-fos蛋白主要存在于皮質(zhì)神經(jīng)元的胞核。c-fos蛋白表達(dá)的增多反映了耳鳴大鼠聽覺皮質(zhì)神經(jīng)元的異常電活動(dòng)和功能可塑性變化。c-fos蛋白和NR2A表達(dá)的增加不但說明神經(jīng)遞質(zhì)及受體參與了耳鳴的發(fā)生，同時(shí)反映了耳鳴動(dòng)物聽覺皮質(zhì)中神經(jīng)電活動(dòng)的異常與功能可塑性改變，而發(fā)生于聲音感知最高級中樞的這些變化可能在耳鳴的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中具有更為重要的作用[12]。Wallh?usserfranke等[14]將沙鼠暴露在脈沖噪聲制造耳鳴模型后，發(fā)現(xiàn)c-fos在大腦聽皮質(zhì)和耳蝸背側(cè)核中表達(dá)增加。同時(shí)他們對沙鼠進(jìn)行水楊酸鹽注射和噪聲暴露，進(jìn)行2種處理后，發(fā)現(xiàn)c-fos在杏仁核，丘腦中線、層內(nèi)，額葉皮質(zhì)，下丘腦以及腦干中與行為和生理防御反應(yīng)有關(guān)的非聽覺區(qū)域中表達(dá)增加，這些非聽覺區(qū)域的激活可能與耳鳴的急性應(yīng)激有關(guān)。

2.3 Ca2+/CaMKⅡ/CREB 突觸后Ca2+是重要的第二信使，Ca2+信號通路操控細(xì)胞生長、分化并和突觸可塑性有關(guān)。鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)是主要的Ca2+結(jié)合蛋白，調(diào)控神經(jīng)元的功能。Ca2+與CaM結(jié)合形成復(fù)合物后通過磷酸化激活鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(calcium-calmodulin kinase Ⅱ，CaMKⅡ)。Ca2+和CaMKⅡ是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸可塑性的關(guān)鍵介質(zhì)，環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)是 CaMKⅡ的下游分子之一，它的激活可以促進(jìn)多種突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)。Zhao等[15]通過用水楊酸誘導(dǎo)Wistar大鼠耳鳴模型研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴組大鼠聽皮質(zhì)中CaM, CaMKⅡ ，CREB的表達(dá)水平顯著上調(diào)。這表明水楊酸會(huì)引起大鼠耳鳴的癥狀，并提高聽覺皮質(zhì)細(xì)胞Ca2+/ CaMKⅡ/CREB信號通路的表達(dá)。該研究表明大鼠耳鳴的發(fā)生與Ca2+/ CaMKⅡ/CREB信號通路的變化有關(guān)。

2.4 大鼠海馬區(qū)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF) CRF是一種情緒應(yīng)激相關(guān)蛋白，存在于與情緒相關(guān)的腦區(qū)，與應(yīng)激、情緒、學(xué)習(xí)和記憶等 行為活動(dòng)密切相關(guān)。解為全等[16]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠注射水楊酸鈉后，通過Western印跡方法檢測到耳鳴大鼠的海馬區(qū)CRF表達(dá)增強(qiáng)，且隨注射時(shí)間延長其表達(dá)量增加，提示CRF表達(dá)升高可能是邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的重要機(jī)制之一,可能在耳鳴引起負(fù)性情緒和大腦海馬區(qū)對耳鳴的病理性記憶中起重要作用。

2.5 RIBEYE RIBEYE是帶狀突觸上所知唯一的結(jié)構(gòu)蛋白，它與內(nèi)毛細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能的維持以及帶狀突觸發(fā)生有關(guān)，并通過影響傳入神經(jīng)的神經(jīng)支配和影響毛細(xì)胞活性區(qū)域中的Ca2+通道來維持耳蝸的正常聲學(xué)和前庭功能[17]。Schmitz等[18]在視網(wǎng)膜中部分純化了帶狀突觸，并鑒定出一種叫做RIBEYE的主要蛋白質(zhì)成分，并表明RIBEYE在脊椎動(dòng)物中利用先前存在的蛋白質(zhì)為特定的突觸構(gòu)建獨(dú)特的支架。Zhang等[19]通過研究水楊酸鹽誘導(dǎo)的耳鳴中耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞中突觸帶和RIBEYE表達(dá)的變化來探討耳鳴的機(jī)制。給C57BL / 6J小鼠注射水楊酸10 d后，通過RT-PCR和Western印跡試驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)RIBEYE的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)先上調(diào)后下降。他們認(rèn)為水楊酸鹽誘導(dǎo)小鼠耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞帶狀突觸表達(dá)的這種變化趨勢可能在耳毒性的早期階段起到代償機(jī)制的作用，并在以后導(dǎo)致耳鳴，RIBEYE表達(dá)的改變可能是導(dǎo)致帶狀突觸形態(tài)和水楊酸鹽誘導(dǎo)耳鳴變化的原因。

2.6 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF是神經(jīng)存活分化，皮質(zhì)發(fā)育，突觸效能及結(jié)構(gòu)改變和中樞聽覺神經(jīng)可塑性中的關(guān)鍵因子，屬于生長因子的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，通過特異性受體起作用，維持神經(jīng)發(fā)生和已存在神經(jīng)元的存活，增強(qiáng)了突觸的形成。Yi 等[20]發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用水楊酸可以通過影響B(tài)DNF、BDNF前體(pro-BDNF，相比于成熟BDNF，對神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸可塑性有相反的影響)、酪氨酸激酶受體B ( tyrosine kinase receptor B,TrkB)，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB，聽覺皮質(zhì)中的磷酸化CREB(p-CREB)水平的表達(dá)而導(dǎo)致耳鳴的產(chǎn)生。長期應(yīng)用水楊酸鹽大鼠，聽覺皮質(zhì)中BDNF的表達(dá)水平上調(diào)；激活CREB，p-CREB的表達(dá)水平提高，提升突觸有效性，并伴有超微結(jié)構(gòu)突觸改變，提高突觸效能，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加PSD支架和突觸泡蛋白的合成。BDNF的變化，聽皮質(zhì)中的BDNF-TrkB-CREB信號通路可能與耳鳴相關(guān)。所有這些變化同時(shí)意味著長期應(yīng)用水楊酸鹽可顯著地引起聽皮質(zhì)水平的神經(jīng)可塑性變化，這可能在持續(xù)性耳鳴中起著至關(guān)重要的作用，也為今后基于BDNF的耳鳴治療策略提供了新思路。

3 外周情緒相關(guān)耳鳴蛋白

3.1 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子在細(xì)胞、組織和系統(tǒng)之間的交流中發(fā)揮重要作用，首先作為免疫防御的一部分被發(fā)現(xiàn)，但很快就發(fā)現(xiàn)在其他系統(tǒng)中也可以產(chǎn)生。在炎癥過程中，會(huì)產(chǎn)生一系列促炎細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α( tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等。Szczepek[21]研究認(rèn)為測量循環(huán)細(xì)胞因子的濃度可能成為未來耳鳴診斷的另一個(gè)客觀生物學(xué)標(biāo)記并且與耳鳴引起的痛苦有關(guān)。細(xì)胞因子是由多種細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的可溶性肽、蛋白質(zhì)或糖蛋白。Henry等[22]發(fā)現(xiàn)在一些人中，耳鳴引起的聽覺皮質(zhì)激活可能觸發(fā)到邊緣和營養(yǎng)網(wǎng)絡(luò)的信號并引起所謂的“耳鳴相關(guān)的痛苦”。耳鳴相關(guān)的痛苦是復(fù)雜的，表現(xiàn)為聽覺注意力集中在耳鳴的聲音上，增加了心理包括軀體不適的情緒。這些可以使用心理測量儀器進(jìn)行測量。通過診斷為慢性耳鳴的患者血清中細(xì)胞因子的濃度和當(dāng)日的心理測量分?jǐn)?shù)發(fā)現(xiàn)， TNF-α和IL-1β具有作為耳鳴相關(guān)疼痛生物標(biāo)記物的潛在作用，相關(guān)性分析檢測到TNF-α的濃度與耳鳴響度，總感知壓力，緊張和抑郁之間存在顯著正相關(guān)，并且TNF-α與心理測量評分“joy”之間存在著負(fù)相關(guān)。IL-1β的濃度與耳鳴的感知等級相關(guān)。而IL-6與耳鳴的相關(guān)性不大，此外聽力受損程度或純音聽閾和循環(huán)細(xì)胞因子濃度之間沒有相關(guān)性。Chen 等[23]對慢性耳鳴刺激后細(xì)胞因子的異常調(diào)節(jié)進(jìn)行了研究，用水楊酸鹽對大鼠進(jìn)行長期慢性耳鳴造模后，通過GPIAS可檢測出大鼠出現(xiàn)耳鳴樣行為，并且耳鳴大鼠聽覺皮質(zhì)中TNF-α基因表達(dá)上升，與此同時(shí)，IFN-γ基因表達(dá)下降，而IL-6基因表達(dá)并沒有改變，通過這些數(shù)據(jù)可得出水楊酸致耳鳴后會(huì)導(dǎo)致聽皮質(zhì)中細(xì)胞因子的異常調(diào)節(jié)。

綜上所述，耳鳴的發(fā)生、發(fā)展中與不同的蛋白表達(dá)以及水平改變有關(guān)，本文總結(jié)了與耳鳴相關(guān)蛋白在不同原因耳鳴造模后的表達(dá)位置和表達(dá)水平變化(表1)。多方面研究提示，不同原因引起的耳鳴中樞機(jī)制中各個(gè)環(huán)節(jié)中均有不同蛋白的參與，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)通過噪聲誘導(dǎo)和水楊酸鹽誘導(dǎo)耳鳴造模過程中，會(huì)有相同蛋白的參與，如GAP-43和ARC 2種表達(dá)水平能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的變化的蛋白質(zhì)[2-3]，這可能表明2種造模過程中都存在聽覺皮質(zhì)的神經(jīng)重塑過程。通過對各種蛋白的監(jiān)測和研究，有助于為耳鳴的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

表1 耳鳴相關(guān)蛋白的誘因分類、表達(dá)位置以及表達(dá)水平變化