阿爾茨海默病臨床前期患者的感覺門控能力

梁 超 王朝陽 武 鑫 閆治豐 張 磊

輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常老齡化和癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害狀態(tài)，被認(rèn)為是阿爾茨海默病(AD)患者的臨床前期階段，但尚未達(dá)到AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。大量研究顯示，MCI 患者存在高風(fēng)險轉(zhuǎn)化為AD 的可能［2-3］。感覺門控(SG)是大腦一種正常功能，指大腦能抑制無關(guān)的感覺刺激輸入。廣義的解釋為大腦對傳入感覺刺激敏感性的調(diào)節(jié)能力［4］。此過程通過濾掉無關(guān)刺激使大腦更高級的功能不被感覺刺激所超載。感覺門控的缺損能導(dǎo)致無關(guān)刺激超載，大腦受到大量無關(guān)刺激的超載可導(dǎo)致與注意有關(guān)的各種癥狀。國內(nèi)外己有報道MCI 存在多模態(tài)認(rèn)知功能受損［5］，但是感覺門控能力未見報道。根據(jù)神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)信息加工理論，感覺門控能力高級認(rèn)知加工的早期階段，感覺門控異常是否是MCI 向AD 轉(zhuǎn)化的早期特異指標(biāo)未見報道。目前常用聽感覺門控(ASG)P50 定量測定SG 的大小。本研究旨在探討AD臨床前期MCI 患者聽感覺門控P50 的變化特征，以便為AD的早期診斷、治療及預(yù)防提供生物學(xué)標(biāo)記。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2013年1月-2014年2月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的門診或住院AD 臨床前期MCI 患者32例，男18例，女14例，平均年齡(66.8±7.3)歲，平均病程(2.5±1.5)年，平均受教育年限(12.8±4.6)年。入組標(biāo)準(zhǔn)［1］:①主訴存在記憶障礙，病程≥6月;②客觀記憶功能損害，AVLT 的20分鐘延遲回憶評分≤相應(yīng)年齡組的劃界分(60～69歲，3分;70～79歲，2分);③總體認(rèn)知功能正常:MMSE≥24;④日常生活能力正常;⑤無癡呆，不符合美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中、老年性癡呆和相關(guān)疾病有關(guān)癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS);⑥排除精神性與血管性因素所致的認(rèn)知障礙:皮層無病灶，皮層下無癥狀的腔梗病灶直徑≤1cm，且不位于海馬、尾狀核頭與丘腦背內(nèi)側(cè)。

另選與患者生活在相同區(qū)域、同一時期的健康體檢者(對照組)28名，男16名，女12名，平均年齡(67.9±6.5)歲，平均受教育年限(13.2±4.6)年。MMSE 評分≥28分，GDS評分1～2分，CDR 評分0分。軀體檢查和實驗室檢查結(jié)果均正常，排除神經(jīng)、精神疾病，無嚴(yán)重?zé)煛⒕七^量等情況。兩組被試年齡、性別、受教育年限上差異不顯著(P＞0.05)。所有受試者和(或)監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)測驗 采用聽覺言語記憶測試-延遲回憶(AVMT-DR)，連線測試-A，B(TMT-A，B)，數(shù)字廣度測驗(DST)分別評估受試者的情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意轉(zhuǎn)換能力。

1.2.2 條件-測試刺激模式 用E-Prime 2.0 軟件實現(xiàn)。在安靜、微暗的環(huán)境下(相對隔音、溫度約24℃)，受試者坐于與顯示器(17 英寸彩色顯示器，刷新頻率75 Hz)距離約70 cm 軟椅中，要求受試者在實驗中一直注視著屏幕中央［6-8］。受試者先了解指導(dǎo)語，然后練習(xí)，E-Prime 2.0 軟件產(chǎn)生耳機輸出成對clicks 短聲，刺激聲持續(xù)0.1ms，聲強90dB。成對條件(S1)—測試(S2)刺激間隔500 ms，每對刺激間隔10S，共呈現(xiàn)32 對刺激對［6］。

1.2.3 電生理測定 實驗采用事件相關(guān)電位腦電系統(tǒng)，受試者戴32 導(dǎo)電極帽記錄腦電，記錄電極參照國際腦電學(xué)會10/20 標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)［9-10］，測定電極置于Cz 點，雙耳TP9，TP10為參考電極，AFz 接地，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗＜5kΩ，靈敏度5 μV，帶通低頻濾波0.1Hz，高頻濾波30Hz，被試者腦誘發(fā)電位疊加32 次［11-12］。分析時程為刺激呈現(xiàn)后600 ms，基線為刺激前100ms，離線矯正眨眼等偽跡，單次測試值波幅＞±70μV 者視為偽跡被剔除。測定成對刺激誘發(fā)的S1、S2 波幅及潛伏期。

P50 波為刺激后30～90 ms 間的最大正相波，波幅是指測量該波波峰與前一個波谷間的電位差。潛伏期是指從刺激開始到P50 波最大波幅處的時間差［6］。由S1 刺激誘出的P50 波稱為條件刺激波(S1-P50)，S2 刺激誘出的P50 波稱為測試刺激波(S2-P50)，計算S2-P50/S1-P50 的比值(以下簡稱S2/S1)。S1 波若有1個以上的相似波則取第2個波;若S1 波不明顯則排除。S2 波幅為零或負(fù)，則認(rèn)為S2 波被完全抑制，假如S2-P50 波大于或等于S1-P50 波，則認(rèn)為S2-P50 波脫抑制，S2/S1 波幅比值最大值設(shè)為2。以S2/S1 表示SG 的強弱，比值越大表示抑制功能越差［6］。

1.3 統(tǒng)計處理 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件包處理，計量資料用(±s)表示，采用獨立樣本t 檢驗比較兩組年齡、教育程度、神經(jīng)心理學(xué)分差異、S1、S2 波幅、S2/S1 及潛伏期，χ2檢驗比較組間性別差異。以P＜0.05為顯著性水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)數(shù)據(jù)比較 與對照組相比，MCI 組MMSE分(t=3.21，P＜0.05)、情節(jié)記憶(t=10.26，P＜0.05)、注意轉(zhuǎn)換(t=5.21，P＜0.05)顯著降低，執(zhí)行功能分顯著升高(注:TMT-A，B 測試分越高執(zhí)行功能越差;t=-5.83，-6.79;P＜0.05)，見表1。

2.2 MCI 組與對照組P50 潛伏期、波幅比較 與對照組相比，MCI 組S1-P50，S2-P50 潛伏期延遲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.06，-2.62;P＜0.05)。MCI 組S1-P50 波幅降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.27，P＜0.05);S2-P50 波幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.58，P＞0.05)，見表2。

2.3 MCI 組與對照組S2/S1 波幅比值比較 與對照組相比，患者組S2/S1 波幅比值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.69，P＜0.05)，見表2。

表1 阿爾茨海默病與正常對照組的人口學(xué)和臨床測量數(shù)據(jù)比較(±s)

表1 阿爾茨海默病與正常對照組的人口學(xué)和臨床測量數(shù)據(jù)比較(±s)

表2 MCI 組與對照組P50 波幅、潛伏期的比較(±s)

表2 MCI 組與對照組P50 波幅、潛伏期的比較(±s)

3 討論

MCI 患者處于AD 的臨床前期階段，存在一個高的轉(zhuǎn)化AD 的風(fēng)險。國內(nèi)外研究均顯示，MCI 患者存在多領(lǐng)域認(rèn)知功能受損，如情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意功能等［5］，本研究結(jié)果也證實前人研究結(jié)論。正常大腦對外界信息有一個選擇和過濾過程，表現(xiàn)為接受重復(fù)刺激時P50 波幅的變化，反映了大腦排除掉無關(guān)刺激傳入的早期前驅(qū)注意處理能力。本研究旨在探討MCI 患者的認(rèn)知功能早期的感覺門控信息加工階段異常是否可能是MCI 向AD 轉(zhuǎn)化的前期標(biāo)記。

本研究結(jié)果顯示，對照組S1-P50 波幅均高于S2-P50波幅，與國內(nèi)外研究一致［4，6，13］，提示健康被試的正常感覺門控機制被激活，即S1 激活大腦興奮性的信息流輸入裝置產(chǎn)生了P50 反應(yīng)，同時也激活了感覺信息流過濾的抑制性神經(jīng)通路。而感覺信息過濾的抑制性神經(jīng)通路被激活得太晚，從而導(dǎo)致對S1-P50 無影響，但對S2 所引起的P50 反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用［6，14］。MCI 組S1-P50、S2-P50 潛伏期延遲，說明MCI患者對外界感覺信息流進(jìn)行過濾的時間出現(xiàn)異常，或感覺門控機制被激活或啟動的時間延遲，導(dǎo)致激活或啟動異常;又因為感覺門控的加工涉及一種早期注意參與，一種自動化加工過程，提示MCI 患者的早期注意機制可能存在異常。國內(nèi)外研究顯示，早期注意機制包含兩個亞成分，一是注意開關(guān)，二是注意朝向反應(yīng)［15］。MCI 患者具體是哪個成分，或兩個成分均存在異常有待于進(jìn)一步深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)MCI 組S1-P50 波幅降低、S2-P50 波幅差異不顯著，提示MCI 患者早期注意的前驅(qū)加工機制的大腦興奮性輸入裝置激活的出現(xiàn)紊亂，以致影響其產(chǎn)生P50 反應(yīng)，并且其抑制性神經(jīng)通路被激活的程度出現(xiàn)缺陷。國內(nèi)外研究顯示，額葉-顳葉神經(jīng)環(huán)路參與早期注意的信息加工［15］;神經(jīng)病理學(xué)研究顯示，MCI 患者顳葉體積降低［16］，海馬的CA 區(qū)和S 區(qū)的神經(jīng)元丟失，并且聯(lián)系了AD 的早期神經(jīng)病理機制［2］。因此，本研究提示MCI 患者的早期感覺門控能力受損可能是聯(lián)系了AD 的早期神經(jīng)病理機制，即P50 受損指標(biāo)可能是一個MCI 向AD 轉(zhuǎn)化的潛在生物學(xué)標(biāo)記。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，MCI 組S2/S1 波幅比值顯著升高，說明MCI 患者的感覺門控能力下降，即大腦對外界信息的選擇和過濾能力出現(xiàn)了缺陷，大量的無關(guān)感覺信息流進(jìn)入從而導(dǎo)致無關(guān)刺激超載，進(jìn)一步導(dǎo)致大腦排除無關(guān)刺激傳入的早期前驅(qū)注意能力受損。根據(jù)神經(jīng)認(rèn)知的信息序列加工理論，信息加工的前一階段受損，隨著神經(jīng)傳遞將導(dǎo)致下一階段更高級的認(rèn)知功能受損［17］，從而導(dǎo)致多領(lǐng)域認(rèn)知功能受損，與前面的神經(jīng)心理測試結(jié)果保持一致。也進(jìn)一步說明MCI 患者的大腦對這樣重復(fù)刺激的反應(yīng)出現(xiàn)了障礙。這可能是因為MCI 患者對早期信息加工認(rèn)知資源的分配機制出現(xiàn)了異常，從而導(dǎo)致大腦興奮性輸入裝置的激活時需要的認(rèn)知資源與抑制性神經(jīng)通路激活時的認(rèn)知資源之間分配出現(xiàn)失衡。只有這個兩天神經(jīng)通路的認(rèn)知資源分配比例可能控制著對外界的感覺信息的選擇和過濾。比例失調(diào)可能導(dǎo)致MCI患者對“有關(guān)信號”反應(yīng)同步性不足，不能精確處理長時間間隔后重新出現(xiàn)的刺激信息［4］。因此，本研究提示感覺門控神經(jīng)通路受損可能是MCI 神經(jīng)病理機制進(jìn)程或MCI 向AD 轉(zhuǎn)化的早期潛在生物學(xué)標(biāo)記。

本研究由于橫斷面研究，下一步將擴大樣本量，并結(jié)合具有高空間定位技術(shù)fMRI 對MCI 患者進(jìn)行隨訪研究，以便臨床上對MCI 患者進(jìn)行早期干預(yù)、藥物治療及康復(fù)制訂有效策略，減少MCI 患者向AD 的轉(zhuǎn)化。

［1］Petersen R C，Negash S.Mild cognitive impairment:An overview［J］.CNS Spectr，2008，13(1):45-53

［2］Scheff S W，Price D A，Schmitt F A，et al.Synaptic alterations in CA1 in mild Alzheimer disease and mild cognitive impairment［J］.Neurology，2007，68(18):1501-1508

［3］Dickerson B C，Sperling R A.Functional abnormalities of the medial temporal lobe memory system in mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease:Insights from functional MRI studies［J］.Neuropsychologia，2008，46(6):1624-1635

［4］Fuerst D R，Gallinat J，Boutros N N.Range of sensory gating values and test-retest reliability in normal subjects［J］.Psychophysiology，2007，44(4):620-626

［5］Bai F，Zhang Z，Yu H，et al.Default-mode network activity distinguishes amnestic type mild cognitive impairment from healthy aging:A combined structural and resting-state functional MRI study［J］.Neurosci Lett，2008，438(1):111-115

［6］黃平，陳玖，唐英.產(chǎn)后與非產(chǎn)后抑郁癥患者聽感覺門控的對比［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2013，21(9):1311-1313

［7］陳玖，楊來啟，寧雅童，等.首發(fā)與復(fù)發(fā)抑郁癥患者視覺空間旋轉(zhuǎn)的事件相關(guān)電位P500 研究［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2013，27(1):75-79

［8］賈婷，陳玖，楊來啟，等.難治性與一般性抑郁癥患者沖突性負(fù)波的對比研究［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2013，21(11):1619-1621

［9］陳玖，楊來啟，馬文濤，等.重性抑郁障礙患者心理旋轉(zhuǎn)任務(wù)誘發(fā)電位P500 研究［J］.中華精神科雜志，2013，46(2):78-84

［10］鄧自和，陳玖，楊來啟，等.精神分裂癥患者事件相關(guān)電位P300及其與發(fā)病次數(shù)的關(guān)系［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2014，22(4):481-483

［11］Chen J，Yang L Q，Zhao J，et al.Hemispheric dominance during the mental rotation task in patients with schizophrenia［J］.Shanghai Archives of Psychiatry，2012，24(2):76-82

［12］Chen J，Yang L Q，Liu G X，et al.Event-related potentials during mental rotation tasks in patients with first-episode depression［J］.Shanghai Archives of Psychiatry，2012，24(4):208-216

［13］Wang Yong，Li Zezhi，Huang Jia，et al.Correlational study between auditory sense P50 and cognitive function in treatment-resistant depression and first episode depression patients［J］.China Medical Herald，2012，9(22):16-19

［14］Clementz B A，Blumenfeld L D.Muhichannel electroencephalographic assessment of auditory evoked response suppression in schizophrenia［J］.Exp Brain Res，2001，139(4):377-390

［15］Hermens D F，Ward P B，Redoblado Hodge M A，et al.Impaired MMN/P3a complex in first episode psychosis:Cognitive and psychosocial associations［J］.Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34(6):822-829

［16］Apostolova L G，Thompson P M，Green A E，et al.3D comparison of low，intermediate，and advanced hippocampal atrophy in MCI［J］.Hum Brain Mapp，2010，31(5):786-787

［17］Friston K.A theory of cortical responses［J］.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2005，360(1456):815-836