關于肝硬化并發(fā)癥診治的共識與爭議

馮麗娟 賈繼東

肝硬化是各種慢性肝病進展的共同結(jié)局，在臨床上主要表現(xiàn)為肝臟合成功能障礙及門靜脈高壓癥。近年來，肝硬化的病因治療取得了長足進步。例如，短期服用直接抗病毒藥物可以清除丙型肝炎病毒、長期服用核苷(酸)類藥物可以持續(xù)抑制乙型肝炎病毒復制，從而減輕肝臟炎癥壞死，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化及早期肝硬化。但是針對肝硬化主要并發(fā)癥(如食管胃靜脈曲張、肝性腦病、腹腔積液、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎等)的預防和治療，仍是臨床面臨的重要問題。國內(nèi)已發(fā)表多個相應的指南和共識，對肝硬化并發(fā)癥的診治提出了指導性意見，但對一些臨床問題仍存在不同意見。本文將結(jié)合國內(nèi)外文獻，簡要介紹有關肝硬化并發(fā)癥診治的共識與爭議。

一、利尿劑和利水劑治療肝硬化腹水的用法和用量

肝硬化并發(fā)腹水的主要發(fā)生機制包括門靜脈高壓、低白蛋白血癥以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活所導致的水鈉潴留。對于輕度腹水患者，通過限鈉及利尿大多可達到臨床緩解。對中度及以上腹水，國內(nèi)外指南均推薦給予螺內(nèi)酯單用或聯(lián)合呋塞米作為一線治療。歐美指南推薦螺內(nèi)酯起始劑量為100 mg/d，若療效不明顯應每72小時逐步增加(每次100 mg)至最大劑量400 mg/d；對仍療效不佳者，則建議加用呋塞米治療，起始劑量為40 mg/d，逐步增加(每次40 mg)至最大劑量160 mg/d[1-2]。中國指南推薦螺內(nèi)酯起始劑量為40～80 mg/d，常規(guī)用量上限為100 mg/d；呋塞米起始劑量20～40 mg/d，常規(guī)用量上限為80 mg/d，每日最大劑量可達160 mg/d[3]。而日本指南推薦的起始劑量更低，螺內(nèi)酯為25～50 mg/d、呋塞米為20～40 mg/d，對于應答欠佳者，推薦早期加用利水劑托伐普坦[4]。

托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素受體拮抗劑，可以與腎臟集合管基底側(cè)膜上的血管加壓素V2受體結(jié)合，下調(diào)水通道蛋白-2的表達、減少水的重吸收，從而緩解水潴留、降低容量負荷，并輕度升高血鈉濃度。有研究表明，肝硬化腹水患者接受托伐普坦治療可減少利尿劑的用量，并可改善腎功能[5]，提高頑固性腹水患者的總體生存率[6-7]。因此，日本指南推薦，對肝硬化腹水患者要早期加用托伐普坦。但相關研究證據(jù)多來自日本，且納入病例數(shù)相對較少。因此，歐美等國家的指南主張，僅在肝硬化腹水伴低鈉血癥時可短期加用小劑量托伐普坦[2]。

我國針對肝硬化腹水的2期[8]和3期臨床試驗[9]及肝硬化腹水伴低鈉血癥[10]的多中心前瞻性隊列研究顯示，短期加用托伐普坦(7.5～15 mg/d，共5 d)可以安全、有效減輕腹水及低鈉血癥；對于托伐普坦有應答的患者，生存率也可改善[8]。據(jù)此，我國指南推薦托伐普坦可以作為腹水的二線治療[9]。對頑固性腹水患者，在常規(guī)利尿劑治療的基礎上，可給予短期應用(30 d以內(nèi))托伐普坦治療，初始劑量可為15 mg/d，但需密切監(jiān)測肝腎功能及電解質(zhì)，確保血鈉濃度不可升高過快(每24小時升高2～4 mmol/L，不超過8 mmol/L)，以免引起中樞神經(jīng)損傷及滲透性脫髓鞘綜合征[7]。

二、反復大量放腹水還是持續(xù)腹水引流治療頑固性腹水

對于頑固性腹水，歐美及亞太地區(qū)指南均推薦在限鹽及利尿治療的基礎上，給予大量放腹水(large volume paracentesis, LVP)聯(lián)合輸注白蛋白可作為一線治療；仍無效者，應推薦進行肝移植評估，或行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)，或植入自動低流量腹水泵及腹水濃縮回輸治療[1]。單次放腹水量大于5 L時，每放1 L腹水應靜脈補充白蛋白6～8 g，以防止發(fā)生腹腔穿刺后循環(huán)功能障礙(post-paracentesis circulatory dysfunction, PPCD)。但其缺點是患者對于反復腹腔穿刺的依從性差，容易誘發(fā)感染，穿刺間隔期腹水可能很快增多，且短期快速補充大量白蛋白有可能導致前負荷過重，從而影響心肺功能[11]。

放置腹腔引流管最早應用于癌性腹水的治療，臨床觀察證明該技術(shù)可行，腹水外滲等穿刺相關的不良反應發(fā)生率較低[12]。此方法在我國肝硬化腹水的臨床治療中應用較多，但高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)很少，歐美國家指南多不主張放置腹水引流管。

但近年來有關放置腹水引流管治療頑固性腹水的臨床研究越來越多。2015年Kathpalia等報道了一項納入227例放置腹腔引流管的回顧性研究，結(jié)果顯示，約10%的患者在留置引流管72 h內(nèi)發(fā)生自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)，且發(fā)生SBP患者的病死率明顯升高[13]。Corrigan等[14]報道了25例患者長期放置腹腔引流管的回顧性研究，其中40%的患者無引流管相關并發(fā)癥或再入院，超過50%的患者在長期保留腹腔引流管且無其他干預措施情況下，生存期在200 d以上。Stratmann[15]和Solbach等[16]的研究也顯示，長期留置腹腔引流管經(jīng)濟、有效，能減少就診次數(shù)，可作為LVP的替代措施。Macken 等[17]進行文獻系統(tǒng)回顧，共納入了18項研究、166例患者，約12%的患者預防性應用抗生素，SBP的總體發(fā)生率為12.7%(0～42%)，腹腔穿刺管部位蜂窩織炎的發(fā)生率為6%，其他非感染相關并發(fā)癥如肝性腦病等發(fā)生率均較低。Macken等[18]隨后進行了一項隨機對照研究，共納入36例研究對象，其中17例放置長期腹腔引流管，19例行LVP，兩組均預防性應用抗生素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在SBP和蜂窩織炎發(fā)生率，以及白蛋白、肌酐水平等方面均無明顯差異，但長期留置腹腔引流管組的生活質(zhì)量表明顯高于LVP組。

總之，有關留置腹腔引流管的文獻報道多基于小規(guī)模回顧性研究。但本方法操作簡單、成本消耗低，不需要過多的醫(yī)療照護和設備支持，可提高患者生活質(zhì)量、減少住院次數(shù)，且SBP發(fā)生率也較低。因此，對于無TIPS及肝移植意愿的頑固性腹水患者，可放置腹腔引流管，但需加強局部護理，并警惕腹水感染。

三、長期應用人血白蛋白能否改善失代償期肝硬化患者的臨床預后

人血白蛋白不僅能夠提高血漿膠體滲透壓，而且還具有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等重要的生理功能。在肝硬化腹水患者，特別是伴有頑固性腹水、SBP或肝腎綜合征時，補充人血白蛋白對于提高利尿藥物和抗菌藥物的效果及改善腎功能，均有重要作用[19]。但是，長期輸注白蛋白能否改善失代償期肝硬化患者的臨床預后尚有爭議。

2018年Lancet發(fā)表了一項來自意大利的隨機對照臨床研究(ANSWER Study)[20]， 431例合并單純性腹水的失代償期肝硬化患者被隨機分為標準內(nèi)科治療(standard medical treatment, SMT)組或標準內(nèi)科治療加白蛋白(SMT+ HA)治療(40 g 每周2次，兩周后40 g每周1次)組；治療18個月時，與SMT組相比，SMT+HA組死亡風險降低38%；SBP、腎功能不全、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著降低。2019年Di Pascoli等發(fā)表的一項針對肝硬化頑固性腹水患者長期應用白蛋白治療(白蛋白20 g，每周2次輸注) 的小型前瞻性非隨機對照研究也支持上述結(jié)論[21]。2021年Caraceni等發(fā)表的針對ANSWER Study病例的后續(xù)分析顯示，長期輸注白蛋白可以提高患者生存率，且將血清白蛋白提高到40 g/L者的獲益最大，即使不能達到該水平的患者亦能獲益[22]。

但2021年英國學者發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一項多中心、隨機、開放對照研究(ATTIRRE Study)，對白蛋白在肝硬化失代償期患者中的長期應用價值提出了挑戰(zhàn)[23]。該研究共納入777例肝硬化失代償期且血清白蛋白水平低于30 g/L的患者，隨機分為設定白蛋白水平目標治療組(血清白蛋白水平目標30 g/L)和標準治療組，結(jié)果顯示前者白蛋白的輸入量高于后者(校正后平均差異為143 g)，但兩組主要終點事件(開始治療后3～15 d之間的感染、腎功能障礙及死亡)無顯著差異(29.7%對30.2%)；且28 d、3個月及6個月病死率亦未觀察到顯著差異；且設定白蛋白水平目標組發(fā)生了87例嚴重不良事件，而在標準治療組僅為72例；因此認為通過輸注人血白蛋白將血漿白蛋白水平提高到30 g/L以上并無長期預后獲益。另外，2018年西班牙學者發(fā)表的一項多中心、隨機對照研究(MATCH Study)也顯示，在等待肝移植的肝硬化患者中，口服米多君(15～30 mg/d)聯(lián)合輸注白蛋白(每15天40 g)治療1年，并未能降低其并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[24]。2021年Sandi報道一項薈萃分析，共納入5項隨機對照研究、716例患者，結(jié)果顯示，輸注人血白蛋白可以減少腹水的復發(fā)率及腹腔穿刺次數(shù)，但對于頑固性腹水、SBP、腎功能衰竭、肝性腦病及總體病死率率并無明顯改善[25]。

以上關于白蛋白長期治療的研究結(jié)果大相徑庭，可能與所納入患者的病情嚴重程度不同有關。ANSWER試驗[20]及Caraceni P[22]的研究，納入的均為肝硬化合并單純性腹水的患者；而ATTIRE研究[23]和MATCH研究所納入的患者病情更重，均為MELD評分在14～18分以上者?？傮w來說，白蛋白輸入對于治療頑固性腹水、SBP及肝腎綜合征有較好的治療作用，但對于終末期肝硬化患者，單純長期大量白蛋白輸注可能不會改善其生存期等臨床預后。

四、非選擇性β受體阻滯劑治療門靜脈高壓癥的適應證及禁忌證

非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-receptor blocker, NSBB)降低門靜脈壓力的主要作用機制為阻斷心臟的β1受體、降低心輸出量、減少門靜脈血流量，阻斷內(nèi)臟血管的β2受體使內(nèi)臟血管收縮，從而減少門靜脈血流量。目前國內(nèi)外指南推薦NSBB用于中、重度食管胃靜脈曲張出血的一級和二級預防，在預防首次出血方面與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)效果相當[26]。

2010年Sersté等[27]首次提出了NSBB在合并肝硬化腹水患者中安全性的問題。該研究在151例肝硬化伴難治性腹水患者中發(fā)現(xiàn)，服用普萘洛爾者的中位生存時間反而顯著縮短。另一項針對以肝硬化伴難治性腹水患者的研究也發(fā)現(xiàn)，NSBB可對心肌產(chǎn)生負性肌力作用、抑制心臟泵血功能，從而對血流動力學產(chǎn)生不利影響[28-29]。Krag等提出了“NSBB治療窗”假說，即在沒有或僅有輕度食管胃靜脈曲張的患者，應用NSBB的受益不明顯，治療窗口尚未打開；中度以上食管胃靜脈曲張且心臟功能儲備良好的患者受益明顯，是NSBB治療的窗口期；但一旦出現(xiàn)難治性腹水，心臟功能儲備降低，此時應用 NSBB 療效差，且不良反應發(fā)生率明顯上升，NSBB 治療的窗口關閉。因此有學者提出，晚期肝硬化伴腹水患者應當慎用NSBB，難治性腹水患者則須禁用該類藥物[30-31]。

但是，2018年發(fā)表的一項研究顯示，在難治性腹水患者，包括接受腹腔穿刺大量放液的患者，應用NSBB對血流動力學無明顯影響[29]。一項納入3 145例肝硬化腹水患者的系統(tǒng)評價也表明，使用與未使用NSBB組患者的病死率差異并無統(tǒng)計學意義[32]。一項納入1 198例患者的隨機對照研究也證實，NSBB并不增加肝硬化伴難治性腹水患者的全因病死率及肝病相關病死率[33]。Kang等[34]開展的一項多中心回顧性研究也顯示，長期應用NSBB對肝硬化伴腹水患者是安全的，即使是有中度或重度腹水，治療組患者的病死率也較對照組明顯下降；該研究同時發(fā)現(xiàn)，與大劑量(普萘洛爾劑量>80 mg/d)組相比，小劑量組的死亡率更低。另一項納入797例患者的隨機對照研究也發(fā)現(xiàn)，使用與未使用NSBB組的病死率無顯著差別；但亞組分析發(fā)現(xiàn)，在平均動脈壓低于90 mmHg或血鈉水平低于130 mmol/L，或血清肌酐>1.5 mg/mL的患者，NSBB組病死率較對照組增加[35]。

總之， NSBB不僅能預防食管胃靜脈曲張出血，而且也有助于預防其他失代償事件，其應用總體利大于弊[36]。 NSBB在肝硬化合并難治性腹水患者應用的總體安全性良好，不應因頑固性腹水或肝腎綜合征而中斷其應用[37]。因此，在肝硬化患者中，只要收縮壓維持在90 mmHg以上、血肌酐不高于1.5 mg/mL、血鈉不低于130 mmol/L，可繼續(xù)應用NSBB，但應避免過大劑量(普萘洛爾>80 mg/d)[2]。

五、特利加壓素治療肝腎綜合征的效果

目前認為，肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是終末期肝硬化或肝衰竭時各種血流動力學改變相互作用導致的一種急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)表現(xiàn)形式。其核心病理生理機制是內(nèi)臟血管床擴張引起有效循環(huán)血容量減少、動脈血壓降低, 致使腎素-血管緊張素-醛固酮及兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)激活, 最終導致腎血管收縮、腎臟血流量減少，從而出現(xiàn)腎功能衰竭。 歐洲肝病學會推薦特利加壓素聯(lián)合白蛋白擴容可以作為肝腎綜合征的一線治療方案[1]，中國肝病指南也推薦在停用利尿劑和白蛋白擴容的基礎上，可使用特利加壓素等血管活性藥物[3]。

然而，美國FDA一直沒有批準特利加壓素作為治療HRS的適應證。2016年發(fā)表的REVERSE試驗結(jié)果顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療可使III期HRS-I型患者的血肌酐水平降低，但HRS的總體逆轉(zhuǎn)率反而低于安慰劑組，且無明顯生存獲益[38]。2021年發(fā)表的CONFIRM試驗[39]是有史以來在HRS-1患者中開展的最大規(guī)模的前瞻性臨床研究(n=300)，結(jié)果顯示，與安慰劑+白蛋白治療組相比，特利加壓素+白蛋白治療組有更高比例的患者達到了主要終點(29.1%比15.8%，P=0.012)， 即確認HRS逆轉(zhuǎn)(VHRSR)：2次連續(xù)血清肌酐值≤1.5 mg/dL，且在無腎臟替代治療的情況下，至少存活30天以上。該研究歷時17年，研究結(jié)果首先在2019年的美國肝病年會上發(fā)表，并據(jù)此提交FDA申請在美國和加拿大上市。但美國FDA要求提供更多證據(jù)來支持特利加壓素治療HRS-1患者的風險-獲益。

在改善腎功能方面，特利加壓素聯(lián)合白蛋白的治療方案優(yōu)于奧曲肽或米多君聯(lián)合白蛋白及去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白[40-41]；但特利加壓素組的藥物不良反應明顯增加，主要包括心肌梗死、皮膚缺血壞死、缺血性腸炎、周圍性發(fā)紺、腹瀉、低鈉血癥、一過性蛋白尿、陰莖缺血等。2021年的一項薈萃分析顯示, 特利加壓素可以改善HRS患者的腎功能，但不能提高90天生存率[42]。從根本上來說，HRS的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸最終取決于肝功能儲備和門靜脈高壓。因此，在肝臟功能儲備尚好的患者，TIPS有可能緩解HRS；而對于肝功能儲備極差的患者，肝移植是唯一能治愈HRS的手段，特利加壓素可以作為肝移植前的過渡治療手段[43]。