來(lái)曲唑促排卵在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用

徐楗熒，楊桂艷，楊嫦玉，鄭煜麗

（珠海市婦幼保健院生殖中心，珠海 519000）

來(lái)曲唑（LE）是高選擇性芳香化酶抑制劑，通過(guò)抑制芳香化酶有效地抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低雌激素水平而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用，主要用于乳腺癌患者［1］。因其解除雌激素對(duì)下丘腦－垂體－卵巢軸的負(fù)反饋?zhàn)饔茫勾傩韵偌に兀℅n）分泌增多，促進(jìn)卵泡募集及發(fā)育，近10年其已廣泛用于不育癥患者的促排卵治療［2］。本研究回顧性分析LE用于體外受精－胚胎移植（IVF－ET）促排卵，探討其對(duì)不育癥患者子宮內(nèi)膜、卵母細(xì)胞質(zhì)量及妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2012年2月至2013年4月在本生殖中心接受IVF－ET助孕的不育癥患者124個(gè)周期，隨機(jī)分為兩組：A組（62個(gè)周期）應(yīng)用來(lái)曲唑促排卵，符合卵巢低反應(yīng)（POR）標(biāo)準(zhǔn)；B組（62個(gè)周期），應(yīng)用短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH－a）降調(diào)后促排卵的長(zhǎng)方案，為對(duì)照組，按病例對(duì)照研究入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡＞35歲、基礎(chǔ)FSH升高，但不符合POR標(biāo)準(zhǔn)。POR按照2011年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）年齡≥40歲或POR（傳統(tǒng)控制性促排卵治療下獲卵數(shù)≤3枚）其他危險(xiǎn)因素；（2）既往POR；（3）卵巢儲(chǔ)備功能檢驗(yàn)異常（竇卵泡計(jì)數(shù)＜5～7枚），滿(mǎn)足上述3個(gè)條件中的任意兩條。所有患者不育原因包括輸卵管阻塞、子宮內(nèi)膜異位癥和（或）男方少弱畸形精子癥等。

二、研究方法

1.促排卵方案：（1）A組：月經(jīng)來(lái)潮第3天開(kāi)始口服LE（江蘇恒瑞醫(yī)藥）2.5mg／d，連續(xù)服用5d，并于月經(jīng)第5天后肌注尿人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，珠海麗珠）150U／d。（2）B組：于前1月經(jīng)周期黃體期皮下注射短效 GnRH－a 0.1mg／d（博福－益普生，法國(guó)），月經(jīng)第3天后給予基因重組卵泡刺激素（rFSH，默克雪蘭諾，德國(guó)）和／或HMG行控制性促排卵，根據(jù)患者情況及卵泡長(zhǎng)勢(shì)調(diào)整劑量。兩組患者均于用藥期間行陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，并測(cè)定血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平。當(dāng)至少有1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18mm時(shí)，肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG，珠海麗珠）10 000U。

2.取卵及移植：注射后34～36h陰道超聲引導(dǎo)下取卵。卵母細(xì)胞培養(yǎng)3～6h后行體外受精，受精16～20h觀察受精卵原核形成情況，孵箱中繼續(xù)培養(yǎng)，定期觀察胚胎卵裂情況，取卵后第3天行胚胎移植。

3.妊娠判定：兩組患者均于取卵后每天肌注60mg黃體酮注射液（湖北制藥）行黃體支持。胚胎移植后第14天測(cè)定血清中HCG水平，判定是否妊娠，妊娠者繼續(xù)黃體支持。移植后第28～35天行陰道超聲檢查見(jiàn)到胎芽及胎心血管搏動(dòng)者為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組一般情況比較

兩組患者平均年齡分別為（36.9±5.1）歲和（37.6±1.1）歲；兩組不育年限最長(zhǎng)者為20年。兩組患者的平均年齡、不育年限、基礎(chǔ)FSH值3項(xiàng)指標(biāo)相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組Gn治療時(shí)間及總劑量均低于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；A組 HCG日子宮內(nèi)膜厚度、E2及P水平均低于B組，LH水平高于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表1）。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

注：與A組比較，＊P＜0.01

組 別 例數(shù) 年齡（歲） 不育年限 基礎(chǔ)FSH（U／L） Gn治療時(shí)間（d） Gn總劑量（U）A組 62 36.9±5.1 4.9±4.2 9.03±3.15 6.0±1.6 890.25±258.75 B組 62 37.6±1.1 5.4±3.4 8.63±2.07 11.0±1.8＊ 3 305.25±852.75＊組 別 例數(shù) HCG日子宮內(nèi)膜厚度（mm）HCG日血清LH（U／L）HCG日血清E2（pmol／L）HCG日血清P（nmol／L）A組 62 9.42±2.28 4.82±4.93 2 725.12±4 588.93 1.84±0.92 B組 62 12.47±2.87＊ 2.04±1.07＊ 12 112.61±8 121.05＊ 2.64±0.92＊

二、兩組獲卵及受精情況比較

A組中有10例未獲卵，穿刺卵泡數(shù)為1～3個(gè)；B組均獲卵，兩組未獲卵周期率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A組平均獲卵數(shù)及可移植胚胎數(shù)均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但受精率及卵裂率兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

三、兩組妊娠結(jié)局情況比較

A組中有22例取消周期，B組有4例取消周期，取消周期率分別為35.5%和6.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；取消周期原因?yàn)槲传@卵、無(wú)正常受精或移植日無(wú)優(yōu)質(zhì)胚胎。A組臨床妊娠率／取卵周期低于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但兩組的臨床妊娠率／移植周期相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組胚胎種植率及流產(chǎn)率均高于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表2 兩組獲卵及受精情況比較±s），%］

表2 兩組獲卵及受精情況比較±s），%］

注：與 A組比較，＊P＜0.01

組62 16.1 2.5±2.2 75.2 84.4 1.2±1.4 B組 62 0＊ 9.2±3.6＊ 74.3 78.5 3.4±2.5例數(shù) 未獲卵周期率 平均獲卵數(shù) 受精率 卵裂率 可移植胚胎數(shù)A組別＊

表3 兩組妊娠結(jié)局情況比較（%）

討 論

隨著IVF－ET技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，促排卵方案逐步發(fā)展并完善，常用方案有長(zhǎng)方案、短方案及拮抗劑方案。在促排卵過(guò)程中，有些高齡、基礎(chǔ)FSH升高及卵巢竇狀卵泡數(shù)少的患者對(duì)藥物反應(yīng)性差，用較大劑量的Gn也不能獲得滿(mǎn)意的卵母細(xì)胞數(shù)，POR的發(fā)生率為9%～24%［4］。

對(duì)于POR，微刺激方案近幾年已較多用于臨床［5］?？肆_米芬（CC）及LE是微刺激方案常用藥物，適用于反復(fù)IVF－ET失敗、常規(guī)促排卵未獲卵及POR患者［6］。CC自1962年用于無(wú)排卵性不孕癥患者的促排卵治療，因其有抗雌激素的作用，妊娠率較低。與CC相比，LE有很短的半衰期（48h），能夠快速地從體內(nèi)清除，并且沒(méi)有雌激素受體降調(diào)節(jié)發(fā)生，雌激素靶器官?zèng)]有受到不良影響［7］。本中心前期研究顯示，LE用于POR患者，能夠獲得比CC高的種植率和臨床妊娠率，并且對(duì)子宮內(nèi)膜的影響小（P＜0.01）［8］。

LE用于促排卵的理論依據(jù)有［9－11］：（1）通過(guò)抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化而降低雌激素水平，解除雌激素對(duì)性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使?nèi)源性Gn分泌增多；（2）卵巢內(nèi)雄激素的短暫蓄積，刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（IGF－1）的表達(dá)，促進(jìn)FSH 受體的表達(dá)，增強(qiáng)卵巢對(duì)FSH的敏感性，減少Gn使用劑量，尤其是POR的患者；（3）卵巢內(nèi)高雄激素能促使卵巢更早更多的募集早期卵泡。

IVF－ET中獲得高質(zhì)量卵母細(xì)胞和優(yōu)質(zhì)胚胎是良好妊娠結(jié)局的基礎(chǔ)。本研究顯示，LE聯(lián)合Gn促排卵后受精率（75.2%）和卵裂率（84.4%）能夠獲得與同期行短效GnRH－a降調(diào)后促排卵長(zhǎng)方案相近的結(jié)果；但是，Gn使用時(shí)間及總劑量均顯著降低（P＜0.01）。由于LE不占據(jù)雌激素受體，且半衰期短，對(duì)子宮內(nèi)膜影響??；而且子宮內(nèi)膜胞飲突較自然周期豐富，白血病抑制因子（LIF）、金屬蛋白酶組織抑制劑－3（TIMP－3）及整合素等表達(dá)與自然周期無(wú)差異，為胚胎著床提供了較為合適的內(nèi)環(huán)境［12－13］。本研究顯示，LE促排卵后HCG日子宮內(nèi)膜厚度、胚胎種植率（37.7%）和臨床妊娠率／移植周期（43.6%）也與對(duì)照組結(jié)果相近。LE促排卵平均獲卵數(shù)及可移植胚胎數(shù)顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），43.6%患者行單胚移植，對(duì)照組移植胚胎個(gè)數(shù)為2～3枚。因此，LE組胚胎種植率略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

LE主要適用于IVF－ET助孕中POR患者，在不影響卵母細(xì)胞、胚胎質(zhì)量及臨床妊娠率的前提下能減少Gn使用劑量，降低患者治療費(fèi)用。但是，LE促排卵作用并不優(yōu)于短方案。本中心前期研究提示，短效GnRH－a降調(diào)后促排卵長(zhǎng)方案用于IVFET患者，能夠獲得多枚高質(zhì)量的胚胎及較高的種植率［14］。因此，LE促排卵不建議用于正常卵巢儲(chǔ)備的患者。

綜上所述，LE促排卵獲得卵母細(xì)胞數(shù)目少，但其受精及卵裂情況較好，而且對(duì)子宮內(nèi)膜影響小，適宜受精卵著床，更適合POR的IVF－ET患者。LE促排卵后患者的流產(chǎn)率相對(duì)較高，可能與患者年齡大、胚胎染色體異常發(fā)生率高有關(guān)，對(duì)胚胎染色體進(jìn)行檢測(cè)是有必要的。

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