新一代抗菌藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展

孫桂鳳，陳頔，孫釗

北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730

近日，國(guó)際上陸續(xù)報(bào)道在印度、巴基斯坦、英國(guó)等地發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1(I型新德里金屬細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌，引發(fā)社會(huì)廣泛關(guān)注，媒體稱(chēng)之為“超級(jí)細(xì)菌”。此類(lèi)細(xì)菌能夠產(chǎn)生可水解β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的酶，對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)藥物廣泛耐藥，但對(duì)替加環(huán)素敏感。替加環(huán)素是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開(kāi)發(fā)的新一代四環(huán)素類(lèi)抗生素。2005年6月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療成人復(fù)雜皮膚及其軟組織感染(cSSSIs)和成人復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染(cIAIs)，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。與四環(huán)素相比，在中央的骨架的側(cè)鏈上，在第9位以D環(huán)甘氨酰環(huán)代替了N2烷基2甘氨酰氨基，使抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)，而且使它得以能克服大多數(shù)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥機(jī)制的產(chǎn)生。因而，在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。本文綜述了近年來(lái)替加環(huán)素的研究進(jìn)展。

1 藥理作用

1.1 作用機(jī)制 替加環(huán)素的作用機(jī)制與四環(huán)素類(lèi)藥物相似，與細(xì)菌核糖體30s亞基的A位點(diǎn)結(jié)合，阻止細(xì)菌轉(zhuǎn)錄從而抑制蛋白質(zhì)合成[1,2]。研究顯示，替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合模型說(shuō)明替加環(huán)素在與核糖體30 s亞基A位結(jié)合的同時(shí)與核糖體的剩余部分H34結(jié)合，所以與核糖體結(jié)合的更加牢固。替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合能力比米諾環(huán)素、四環(huán)素強(qiáng)，抑制細(xì)菌蛋白合成的能力是米諾環(huán)素3倍、四環(huán)素的20倍。

1.2 對(duì)抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制 四環(huán)素產(chǎn)生耐藥是后天獲得性的，主要由耐藥基因傳播，這些耐藥基因在質(zhì)粒、整合子及接合轉(zhuǎn)座子內(nèi)被發(fā)現(xiàn)[3]。通過(guò)化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，確定了替加環(huán)素的立體結(jié)構(gòu)對(duì)于其耐藥性的作用，證明在第9位上一個(gè)大的取代基產(chǎn)生的空間位阻可以克服四環(huán)素的耐藥機(jī)制 。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

替加環(huán)素的血漿蛋白結(jié)合率為71%～89% ，與其他四環(huán)素類(lèi)藥物相比較，分布容積大，達(dá)到7～9 L/kg，血清峰濃度一般在0.6～1.5mg/L范圍內(nèi)，谷濃度可低至0.13mg/L，AUC可為5mg/h/L，半衰期長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)。替加環(huán)素，不受細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的影響，也不影響由這些酶代謝的其他藥物[6,7]。只有很少部分經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，59%以原型通過(guò)膽道排泄，22%經(jīng)尿液排泄。在膽囊，肺和結(jié)腸的藥物濃度比血清高，而在骨和關(guān)節(jié)液中的濃度比血清低。

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，不同年齡、性別和人種無(wú)需調(diào)整劑量[8,9]。與正常對(duì)照比較，其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在肝功能輕度損害的患者中沒(méi)有改變；在中度肝功能損害者中，其半衰期延長(zhǎng)23%；在重度肝損害的患者中，其半衰期延長(zhǎng)43%，清除率降低55%。因此，有輕中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量；而對(duì)重度肝功能損害的患者，可首次給予100mg負(fù)荷劑量，然后為維持在25mgq12h。與健康對(duì)照比較，肌酐清除率<30 mL/min患者，替加環(huán)素的AUC可增加40%，而峰濃度(Cmax)不受影響。與之不同的是，接受血液透析的晚期腎衰竭患者替加環(huán)素的Cmax可升高60% ，而AUC僅增加20%。因此，二者均不需要調(diào)整劑量。

3 體外抗菌活性

多項(xiàng)研究表明，替加環(huán)素對(duì)G+菌、G-菌、厭氧菌有廣泛的抗菌活性，包括萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)等，仍有很好抗菌效果，見(jiàn)表1。

表1 替加環(huán)素的體外抗菌活性Tab 1 In vitro antimicrobial activity of tigecycline

另一項(xiàng)研究對(duì)比了替加環(huán)素與碳青霉烯類(lèi)的抗菌能力[17]，研究顯示，在臨床分離的碳青霉烯類(lèi)敏感的腸桿菌屬菌株中，78%對(duì)替加環(huán)素敏感，9%中等敏感，有13%對(duì)替加環(huán)素耐藥。而耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌屬的菌株中，有49%對(duì)替加環(huán)素敏感20%中等敏感，31%耐藥菌。替加環(huán)素對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感克雷伯菌屬的敏感率為67%，對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥株的克雷伯菌屬敏感率為60%，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.27)。

2000～2005年在北美、拉丁美洲和歐洲的醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展了一項(xiàng)較大規(guī)模的研究[18]，共收集了104株產(chǎn)碳青霉烯酶(絲氨酸和金屬β內(nèi)酰胺酶)的腸桿菌科細(xì)菌，采用微量稀釋法測(cè)定替加環(huán)素和其他25種抗菌藥物的抗菌活性。其中產(chǎn)KPC22和KPC2373株，VIM2114株，IMP2111株，SME215株，NMC241株。產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株中，依次排序分別為肺炎克雷伯菌(53株)、陰溝腸桿菌(22株)和弗勞地檸檬酸桿菌(9株) 。產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物耐藥率高。測(cè)試藥物對(duì)這些菌株的抑菌率依次為：替加環(huán)素(100%)>多黏菌素B(88.1%)>阿米卡星(73.0%)>亞胺培南(37.5%)。替加環(huán)素對(duì)這些菌株的抗菌活性最高，與多黏菌素一樣(MIC90，1mg/L)，可能作為治療多重耐藥的腸桿菌科細(xì)菌引起感染的另一種選擇，但需有更多的臨床資料證實(shí)。

4 臨床研究

4.1 對(duì)于皮膚和皮膚組織感染的治療[19-22]復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染往往會(huì)產(chǎn)生很?chē)?yán)重的后果，常常需要采用外科手術(shù)進(jìn)行治療。在美國(guó)，每年有250萬(wàn)cSSSI感染者，其中約40萬(wàn)患者需要住院治療，其治療方法主要為使用高劑量的抗菌藥物，且通常需要每日多次給藥。目前對(duì)于復(fù)雜的皮膚和皮膚組織感染的常規(guī)治療方法為萬(wàn)古霉素和氨曲南的聯(lián)用。替加環(huán)素的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共有546名患者參與，比較了替加環(huán)素組與萬(wàn)古霉素-氨曲南聯(lián)合應(yīng)用組，用于成年人cSSSI的療效。主要治療終點(diǎn)是定為試驗(yàn)治療結(jié)束后12～92天隨訪(fǎng)的臨床反應(yīng)，兩組的臨床治愈率無(wú)明顯差異。使用替加環(huán)素根治MRSA的有效率分別為78.1%，使用萬(wàn)古霉素和氨曲南聯(lián)合治療的有效率為75.8%。研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用替加環(huán)素與聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素和氨曲南的療效相同。

4.2 對(duì)于復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染的治療 復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染是由多種微生物包括多重耐藥的細(xì)菌引起，因此對(duì)于臨床治療仍是挑戰(zhàn)。從2002年11月到2004年8月，惠氏研究中心在全世界17個(gè)國(guó)家96個(gè)地區(qū)，對(duì)834名患者進(jìn)行了多中心雙盲的臨床試驗(yàn)[23]，旨在比較替加環(huán)素與亞安培南/西司他丁治療復(fù)雜腹腔內(nèi)感染的療效。非劣效試驗(yàn)和有效性試驗(yàn)均證明，替加環(huán)素與亞安培南/西司他丁對(duì)于復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染(復(fù)雜闌尾炎、腸穿孔、腹膜炎、十二指腸穿孔、復(fù)雜膽囊炎等)有同樣的療效。其他同樣設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也顯示了類(lèi)似的結(jié)果[24,25]，這些試驗(yàn)同樣比較了替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療成年CIAI患者(最常見(jiàn)為復(fù)雜的闌尾炎)的效果。結(jié)果顯示，替加環(huán)素和亞胺培南/西司他丁的臨床治愈率分別為80.6%和82.4%。由此可見(jiàn)，替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁在治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染時(shí)，療效相當(dāng)。

4.3 呼吸道感染的治療 替加環(huán)素除用于FDA已批準(zhǔn)的cSSSIs和cIAIs外，也用于可用于治療呼吸道感染。在2005年，一項(xiàng)研究在全球范圍評(píng)估了替加環(huán)素對(duì)病原體的抗菌效力[26]，包括社區(qū)獲得性感染菌株和醫(yī)院獲得性肺炎感染菌株。社區(qū)獲得性感染的病原體中，流感嗜血桿菌占52.9%(21%為氨芐西林耐藥的菌株)，肺炎鏈球菌占39.2%(23.7%為青霉素耐藥)，以及摩拉克(氏)菌占7.9%。結(jié)果顯示，替加環(huán)素臨床上可100%有效抑制這3種菌株的活動(dòng)。對(duì)于醫(yī)院獲得性肺炎，94.3%的患者由最常見(jiàn)的10個(gè)病原體產(chǎn)生，包括：金黃色葡萄球菌占48.5%(其中49.4%為苯唑西林耐藥)，銅綠假單胞菌占15.6%，克雷伯菌占5.6%，肺炎鏈球菌占4.6%，不動(dòng)桿菌占4.5%，腸桿菌占4.0%，大腸埃希氏菌占3.8%，粘質(zhì)沙雷菌占2.5%，腸球菌占2.3%，嗜麥芽菌和β-溶血性鏈球菌分別占1.1%。替加環(huán)素對(duì)這些病原體的抑制率大于96%(除外銅綠假單胞菌)。2007年的另一項(xiàng)研究對(duì)25例呼吸道相關(guān)的感染患者，單獨(dú)使用替加環(huán)素或者聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，替加環(huán)素的有效率最高[27]。Ⅲ期的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎的治療，替加環(huán)素的療效不亞于左氧氟沙星[28]。目前，臨床研究還正在進(jìn)一步評(píng)估替加環(huán)素治療嚴(yán)重呼吸道感染的效果。

4.4 其它感染的治療 目前用于治療其它感染的大規(guī)模臨床研究還較少。研究顯示替加環(huán)素可有效治療嚴(yán)重的敗血癥感染性，顯著降低外科重癥監(jiān)護(hù)的嚴(yán)重的敗血癥患者的死亡率[29]。在治療尿路感染方面，已證明替加環(huán)素可以有效的治療經(jīng)常性尿膿毒癥[30]。

5 藥物相互作用

有研究顯示，替加環(huán)素不抑制或誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)[31]。同樣，作用于P450的藥物也不改變替加環(huán)素的清除率。但替加環(huán)素有可能降低避孕藥物的作用；在評(píng)估地高辛和替加環(huán)素相互作用的試驗(yàn)中，替加環(huán)素僅使地高辛的Cmax增加了13%，并未改變清除率和AUC，替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)也未改變。所以在兩種藥物同時(shí)使用時(shí)不用改變各自劑量。與華法林合用時(shí)，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，替加環(huán)素可引起后者血藥濃度升高，而替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)也不受華法林影響，兩藥合用時(shí)臨床還應(yīng)注意監(jiān)視凝血時(shí)間。

6 不良反應(yīng)

一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，與接受萬(wàn)古霉素和氨曲南的對(duì)照組比較，替加環(huán)素組惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，注射部位疼痛、靜脈炎、皮膚瘙癢和皮疹等不良反應(yīng)也較多。其藥物安全性為D類(lèi)，孕婦忌用。由于與四環(huán)素的結(jié)構(gòu)相似，對(duì)骨和牙齒可能會(huì)有影響，因此也不宜應(yīng)用于兒童[32,33]。

7 結(jié)語(yǔ)

替加環(huán)素的已經(jīng)在2005年1月28日被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的皮膚和皮膚組織感染和復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染，越來(lái)越多的臨床研究顯示，替加環(huán)素可有效治療其他感染。與其它種類(lèi)的抗菌藥物不同，替加環(huán)素單獨(dú)使用時(shí)能同時(shí)覆蓋如甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、鏈球菌和厭氧菌等病原體。對(duì)于近期發(fā)現(xiàn)的、大多數(shù)抗菌藥物耐藥的“超級(jí)細(xì)菌”替加環(huán)素也有一定的療效，但是目前還缺乏相關(guān)的體外研究和臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)?？梢?jiàn)替加環(huán)素在臨床抗感染治療中可應(yīng)用的范圍相當(dāng)寬，其臨床地位因此顯得非常重要。

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