參附注射液應(yīng)用于兒童支氣管哮喘治療的臨床研究

黃富軍+陳秀娣+朱錦輝

[摘要] 目的 觀察參附注射液應(yīng)用于兒童支氣管哮喘治療的臨床效果。方法 選擇支氣管哮喘患兒60例，隨機(jī)分為對照組和參附組，每組30例。對照組應(yīng)用吸氧、抗感染、糖皮質(zhì)激素、解痙平喘常規(guī)治療；參附組給予上述常規(guī)治療的同時輔用參附注射液1.5 mL/kg（1次/d）。評估臨床控制效果，測定呼出氣冷凝液IL-4和IFN-γ濃度，并行血氣分析。 結(jié)果 與對照組比較，參附組患兒肺氧合指標(biāo)改善，呼出氣冷凝液IL-4濃度和IL-4/IFN-γ比值降低，IFN-γ濃度升高（P<0.05）。結(jié)論 參附注射液可通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)釋放改善支氣管哮喘患兒肺功能。

[關(guān)鍵詞] 哮喘；呼出氣冷凝液；參附注射液

[中圖分類號] R272 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）31-0070-03

Clinical study on the effects of Shenfu injection in Children with bronchial asthma

HUANG Fujun1 CHEN Xiudi1 ZHU Jinhui2

1.Department of Pediatrics， Shangyu People's Hospital in Zhejiang Province， Shangyu 312300， China； 2.Department of Anesthesiology， Yueqing Peoples Hospital in Zhejiang Province， Yueqing 325600， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Shenfu injection on the treatment of Children with bronchial asthma. Methods Sixty children diagnosed as bronchial asthma were randomly allocated into two groups： the control group and Shenfu group， 30 cases in each group， respectively. The children in the control group received conventional therapy including oxygen inhalation， anti-infection， glucocorticoid and spasmolysis， while additional daily administration of 1.5 ml/kg Shenfu injection was given in Shenfu group. After seven-day treatment， clinical effect and arterial gas analysis were evaluated， and exhaled breath condensates were collected； IL-4 and IFN-γ levels in exhaled breath condensates were measured using ELISA kits. Results As compared to control group， the pulmonary oxygenation of children in Shenfu group were improved， IL-4 concentration and IL-4/IFN-γ ratio in exhaled breath condensates were decreased， and IFN-γ level was enhanced （P<0.05）. Conclusion Shenfu injection could improve pulmonary function in children with bronchial asthma probably by regulating the secretion of inflammatory medium.

[Key words] Asthma； Exhaled breath condensates； Shenfu injection

支氣管哮喘是兒童的一種常見病、多發(fā)病，是在變應(yīng)原或其他非特異性刺激的啟動下，以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，最后引起氣道平滑肌收縮、微血管滲出水腫等病理生理過程，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高[1，2]。參附注射液是臨床常用的中成藥制劑，具有經(jīng)濟(jì)、有效、安全等特點，具有抗炎癥、氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫等藥理作用[3]，但參附注射液對兒童哮喘的治療效應(yīng)尚有待研究。本研究擬觀察參附注射液對支氣管哮喘患兒呼出氣冷凝液炎癥介質(zhì)和肺功能的影響，為參附注射液應(yīng)用于兒童支氣管哮喘臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并和患兒監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書。依據(jù)全國兒童哮喘協(xié)作組制定的兒童哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]選擇2011年5月～2013年12月在我院兒科住院患兒60例作為研究對象，男女不限，年齡8～12歲，病程1～5年，病情中或重度；排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個月內(nèi)有上呼吸道感染病史；②3個月內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素類藥物；③對參附注射液過敏者。入選的60例患兒隨機(jī)分為對照組和參附組，每組30例。

1.2 治療方法

對照組應(yīng)用吸氧、抗感染、糖皮質(zhì)激素、解痙平喘常規(guī)治療7 d；參附組給予上述常規(guī)治療的同時，輔用參附注射液1.5 mL/kg（雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20121845）加至5%葡萄糖50 mL靜脈滴注，1次/d，療程為7 d。若患兒在診治過程中出現(xiàn)參附注射液或其他藥物過敏等反應(yīng)，則終止該對象研究。endprint

1.3 呼出氣冷凝液細(xì)胞因子測定呼出氣冷凝液采集

讓患兒通過一個接口器向單向閥容器呼吸10 min，呼出氣體通過一冷凝器（-10℃），將呼出氣冷卻并收集在容器中，放在-70℃的冰箱保存。以酶聯(lián)免疫吸附法分別測定兩組患兒治療前和治療7 d后呼出氣冷凝液白介素（IL-4）和干擾素（IFN-γ）濃度，計算IL-4/IFN-γ比值。

1.4 肺功能測定

兩組均在治療前和治療7 d后呼吸空氣狀態(tài)下分別抽取橈動脈血樣1 mL，加樣至7+測試片，應(yīng)用iSTAT便攜式血氣分析儀測定動脈血氧分壓（PaO2）和氧飽和度（SaO2）用于評估患兒肺功能。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料

兩組患兒一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒呼出氣冷凝液細(xì)胞因子濃度

與治療前比較，兩組患兒治療后呼出氣冷凝液IL-4和IFN-γ濃度升高，而參附組呼出氣冷凝液IL-4/IFN-γ比值較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比較，參附組呼出氣冷凝液IL-4和IL-4/IFN-γ比值下降，IFN-γ濃度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患兒呼出氣冷凝液細(xì)胞因子濃度比較（x±s，n=30）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 兩組患兒肺功能

與治療前比較，兩組患兒治療后PaO2和SaO2升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比較，參附組PaO2和SaO2升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患兒肺功能比較（x±s，n=30）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

致敏原可激活T淋巴細(xì)胞并使其分化為Th1和Th2細(xì)胞，在生理條件下，機(jī)體的Thl和Th2細(xì)胞間處于動態(tài)平衡，而Th1/Th2細(xì)胞的極化和偏移可能參與支氣管哮喘的病理生理過程[5]。Th2細(xì)胞激活后遷移至肺內(nèi)，分泌IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子，其中IL-4是誘導(dǎo)由B細(xì)胞分化而成的漿細(xì)胞合成IgE的關(guān)鍵細(xì)胞因子，后者與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和性IgE受體結(jié)合，當(dāng)過敏原再次進(jìn)入體內(nèi)，可使該細(xì)胞合成并釋放多種炎癥介質(zhì)，引發(fā)肺組織結(jié)構(gòu)和功能改變[6，7]。另一方面，Th1細(xì)胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ，可抑制IgE合成及其介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)，抑制哮喘的發(fā)生[8-10]。研究表明，Th1/Th2細(xì)胞比例失調(diào)可能參與支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展，而細(xì)胞因子IL-4/IFN-γ比例與哮喘的進(jìn)展密切相關(guān)，支氣管哮喘可導(dǎo)致外周血或肺泡管洗液中IL-4明顯升高，而IFN-γ則降低[11-13]。呼出氣冷凝液檢測是近年來新出現(xiàn)的呼吸道疾病炎癥狀態(tài)的檢測方法，具有完全無創(chuàng)、簡便易行和可多次重復(fù)的優(yōu)點，能反映下呼吸道襯液的情況，并實時反映肺的炎癥狀態(tài)，為監(jiān)測肺部疾病的進(jìn)展和治療效果提供新的途徑[14，15]。本研究結(jié)果提示，哮喘患兒呼出氣冷凝液IL-4濃度和IFN-γ升高，IL-4/IFN-γ比值濃度降低，與以往研究結(jié)果相一致[11，12]。

支氣管哮喘是一種多細(xì)胞、多因子介導(dǎo)的具有復(fù)雜免疫機(jī)制的氣道慢性炎癥，治療重點以抗炎為主，抗炎治療最有效的方法首選糖皮質(zhì)激素，但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常伴隨一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。另外，對于急性發(fā)作的哮喘患兒，盡快減輕喘息癥狀、縮短發(fā)作時間是治療的關(guān)鍵。近年來，中藥制劑參附注射液在支氣管哮喘治療中的輔助作用被逐漸重視。參附注射液的主要成分是人參皂苷和附子，是臨床常用藥物，可安全應(yīng)用于臨床。本研究中應(yīng)用參附注射液亦未見明顯并發(fā)癥?，F(xiàn)代藥理研究證明，人參皂甙可清除氧自由基，同時發(fā)揮抗炎作用，減少炎性介質(zhì)（如IL-4和TNF-α等）釋放，還可促進(jìn)小鼠脾臟天然殺傷細(xì)胞的活性，并在刀豆球蛋白A存在情況下，誘生IFN-γ和IL-2，改善或提高機(jī)體的免疫功能[16]。人參皂苷Rb類還有中樞鎮(zhèn)靜作用，可減輕糖皮質(zhì)激素引起的潮熱、盜汗、失眠和乏力等不良反應(yīng)。另外，附子可增加實驗動物和T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，并促進(jìn)脾臟淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，還可提高血清補(bǔ)體含量和抗體濃度，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[17，18]。此外，附子的主要成分去甲烏頭堿可作為β受體激動劑，與異丙腎上腺素作用類似，松弛氣管平滑肌，對豬蛔蟲原液所誘發(fā)的哮喘和組胺所致的支氣管平滑肌痙攣均有明顯的拮抗作用。本研究結(jié)果表明，參附注射液可降低呼出氣冷凝液IL-4濃度，升高IFN-γ濃度，并可改善支氣管哮喘患兒肺氧合，提示參附注射液可能通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)緩解支氣管哮喘[19，20]。

綜上所述，參附注射液可通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的釋放以改善支氣管哮喘患兒的肺功能。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yan GH，Choi YH. Phellinus linteus Extract Exerts anti-asthmatic effects by suppressing NF-κB and p38 MAPK activity in an OVA-induced mouse model of asthma[J]. Immune Netw，2014，14（2）：107-115.

[2] 金鈴，凌杰. 孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒炎癥細(xì)胞因子水平影響及療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（31）：43-44，47.endprint

[3] 寧易平，邱澤亮，牟莉，等. 參附注射液對嚴(yán)重膿毒癥病人T細(xì)胞亞群及天然殺傷細(xì)胞的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（10）：2270-2272.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷和防治指南[J]. 中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[5] 王偉烈，白莉. 阿奇霉素對支氣管哮喘患兒外周血輔助性T淋巴細(xì)胞功能的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（29）：47-48.

[6] Hansbro PM，Scott GV，Essilfle AT，et al. Th2 cytokine antagonists： Potential treatments for severe asthma[J]. Expea Opin Investig Drugs，2013，22（1）：49-69.

[7] Zhu N， Gong Y， Chen XD， et al. Association between the polymorphisms of interleukin-4， the interleukin-4 receptor gene and asthma[J]. Chin Med J （Engl），2013，126（15）：2943-2951.

[8] Yuan Y，Yang B，Ye Z，et al. Sceptridium ternatum extract exerts antiasthmatic effects by regulating Th1/Th2 balance and the expression levels of leukotriene receptors in a mouse asthma model[J]. J Ethnopharmacol，2013，149（3）：701-706.

[9] Hansbro PM， Scott GV， Essilfle AT， et al. Th2 cytokine antagonists： Potential treatments for severe asthma[J]. Expea Opin Investig Drugs，2013，22（1）：49-69

[10] Levine SJ， Wenzel SE. Narrative review： The role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes[J]. Ann Intern Med，2010， 152（4）：232-237.

[11] 惠郁，謝娟娟， 李羚， 等. 哮喘兒童細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子mRNA表達(dá)與Th1/Th2的關(guān)系[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（10）：755-758.

[12] Carpagnano GE， Foschino Barbaro MP， Resta O， et al. Exhaled markers in the monitoring of airways inflammation and its response to steroid's treatment in mild persistent asthma[J]. Eur J Pharmacol，2005，519（1-2）：175-181.

[13] 蔡興俊，黃奕江，付姣，等. 烏司他丁對哮喘小鼠BALF中細(xì)胞因子及EOS的影響[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（14）：2245-2247.

[14] Pelclová D，F(xiàn)enclová Z， Vl？ková S， et al. Occupational asthma follow-up-which markers are elevated in exhaled breath condensate and plasma[J]. Int J Occup Med Environ Health，2014，27（2）：206-215.

[15] Leung TF，Ko FW，Wong GW. Recent advances in asthma biomarker research[J]. Ther Adv Respir Dis，2013，7（5）：297-308.

[16] 張劍平，陸蘊(yùn)茹. 生曬參與紅參體外免疫增強(qiáng)的作用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2013，16（5）：387-388.

[17] 廖運(yùn)新，李金華. 附子餅灸對老年人紅細(xì)胞免疫功能的影響[J]. 湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1996，16（3）：42-46.

[18] 陳玉春. 人參，附子與參附湯的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理初探[J]. 中成藥，1994，16（8）： 30-31.

[19] 占科，喻閩鳳. 中醫(yī)藥治療兒童支氣管哮喘進(jìn)展[J]. 實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9（1）：87-89.

[20] 李勤，李秉芝，劉宏. 參附注射液的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（8）： 1247-1250.

（收稿日期：2014-04-23）endprint

[3] 寧易平，邱澤亮，牟莉，等. 參附注射液對嚴(yán)重膿毒癥病人T細(xì)胞亞群及天然殺傷細(xì)胞的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（10）：2270-2272.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷和防治指南[J]. 中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[5] 王偉烈，白莉. 阿奇霉素對支氣管哮喘患兒外周血輔助性T淋巴細(xì)胞功能的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（29）：47-48.

[6] Hansbro PM，Scott GV，Essilfle AT，et al. Th2 cytokine antagonists： Potential treatments for severe asthma[J]. Expea Opin Investig Drugs，2013，22（1）：49-69.

[7] Zhu N， Gong Y， Chen XD， et al. Association between the polymorphisms of interleukin-4， the interleukin-4 receptor gene and asthma[J]. Chin Med J （Engl），2013，126（15）：2943-2951.

[8] Yuan Y，Yang B，Ye Z，et al. Sceptridium ternatum extract exerts antiasthmatic effects by regulating Th1/Th2 balance and the expression levels of leukotriene receptors in a mouse asthma model[J]. J Ethnopharmacol，2013，149（3）：701-706.

[9] Hansbro PM， Scott GV， Essilfle AT， et al. Th2 cytokine antagonists： Potential treatments for severe asthma[J]. Expea Opin Investig Drugs，2013，22（1）：49-69

[10] Levine SJ， Wenzel SE. Narrative review： The role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes[J]. Ann Intern Med，2010， 152（4）：232-237.

[11] 惠郁，謝娟娟， 李羚， 等. 哮喘兒童細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子mRNA表達(dá)與Th1/Th2的關(guān)系[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（10）：755-758.

[12] Carpagnano GE， Foschino Barbaro MP， Resta O， et al. Exhaled markers in the monitoring of airways inflammation and its response to steroid's treatment in mild persistent asthma[J]. Eur J Pharmacol，2005，519（1-2）：175-181.

[13] 蔡興俊，黃奕江，付姣，等. 烏司他丁對哮喘小鼠BALF中細(xì)胞因子及EOS的影響[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（14）：2245-2247.

[14] Pelclová D，F(xiàn)enclová Z， Vl？ková S， et al. Occupational asthma follow-up-which markers are elevated in exhaled breath condensate and plasma[J]. Int J Occup Med Environ Health，2014，27（2）：206-215.

[15] Leung TF，Ko FW，Wong GW. Recent advances in asthma biomarker research[J]. Ther Adv Respir Dis，2013，7（5）：297-308.

[16] 張劍平，陸蘊(yùn)茹. 生曬參與紅參體外免疫增強(qiáng)的作用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2013，16（5）：387-388.

[17] 廖運(yùn)新，李金華. 附子餅灸對老年人紅細(xì)胞免疫功能的影響[J]. 湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1996，16（3）：42-46.

[18] 陳玉春. 人參，附子與參附湯的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理初探[J]. 中成藥，1994，16（8）： 30-31.

[19] 占科，喻閩鳳. 中醫(yī)藥治療兒童支氣管哮喘進(jìn)展[J]. 實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9（1）：87-89.

[20] 李勤，李秉芝，劉宏. 參附注射液的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（8）： 1247-1250.

（收稿日期：2014-04-23）endprint

[3] 寧易平，邱澤亮，牟莉，等. 參附注射液對嚴(yán)重膿毒癥病人T細(xì)胞亞群及天然殺傷細(xì)胞的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（10）：2270-2272.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷和防治指南[J]. 中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[5] 王偉烈，白莉. 阿奇霉素對支氣管哮喘患兒外周血輔助性T淋巴細(xì)胞功能的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（29）：47-48.

[6] Hansbro PM，Scott GV，Essilfle AT，et al. Th2 cytokine antagonists： Potential treatments for severe asthma[J]. Expea Opin Investig Drugs，2013，22（1）：49-69.

[7] Zhu N， Gong Y， Chen XD， et al. Association between the polymorphisms of interleukin-4， the interleukin-4 receptor gene and asthma[J]. Chin Med J （Engl），2013，126（15）：2943-2951.

[8] Yuan Y，Yang B，Ye Z，et al. Sceptridium ternatum extract exerts antiasthmatic effects by regulating Th1/Th2 balance and the expression levels of leukotriene receptors in a mouse asthma model[J]. J Ethnopharmacol，2013，149（3）：701-706.

[9] Hansbro PM， Scott GV， Essilfle AT， et al. Th2 cytokine antagonists： Potential treatments for severe asthma[J]. Expea Opin Investig Drugs，2013，22（1）：49-69

[10] Levine SJ， Wenzel SE. Narrative review： The role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes[J]. Ann Intern Med，2010， 152（4）：232-237.

[11] 惠郁，謝娟娟， 李羚， 等. 哮喘兒童細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子mRNA表達(dá)與Th1/Th2的關(guān)系[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（10）：755-758.

[12] Carpagnano GE， Foschino Barbaro MP， Resta O， et al. Exhaled markers in the monitoring of airways inflammation and its response to steroid's treatment in mild persistent asthma[J]. Eur J Pharmacol，2005，519（1-2）：175-181.

[13] 蔡興俊，黃奕江，付姣，等. 烏司他丁對哮喘小鼠BALF中細(xì)胞因子及EOS的影響[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（14）：2245-2247.

[14] Pelclová D，F(xiàn)enclová Z， Vl？ková S， et al. Occupational asthma follow-up-which markers are elevated in exhaled breath condensate and plasma[J]. Int J Occup Med Environ Health，2014，27（2）：206-215.

[15] Leung TF，Ko FW，Wong GW. Recent advances in asthma biomarker research[J]. Ther Adv Respir Dis，2013，7（5）：297-308.

[16] 張劍平，陸蘊(yùn)茹. 生曬參與紅參體外免疫增強(qiáng)的作用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2013，16（5）：387-388.

[17] 廖運(yùn)新，李金華. 附子餅灸對老年人紅細(xì)胞免疫功能的影響[J]. 湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1996，16（3）：42-46.

[18] 陳玉春. 人參，附子與參附湯的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理初探[J]. 中成藥，1994，16（8）： 30-31.

[19] 占科，喻閩鳳. 中醫(yī)藥治療兒童支氣管哮喘進(jìn)展[J]. 實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9（1）：87-89.

[20] 李勤，李秉芝，劉宏. 參附注射液的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（8）： 1247-1250.

（收稿日期：2014-04-23）endprint