美國2014年版艾滋病抗病毒治療指南主要更新內(nèi)容解讀

沈佳胤+盧洪洲

摘 要 美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部于2014年5月發(fā)布了新版成人及青少年艾滋病抗病毒治療指南。與2013年2月發(fā)布的指南相比，新版指南主要對以下內(nèi)容進(jìn)行了更新：改變了在初始抗病毒治療后隨訪CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的頻率的建議；在初始抗病毒治療的“推薦方案”中增加了3種含有整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑的治療方案；闡述了在艾滋病病毒活性被充分抑制的情況下更換抗病毒治療方案所應(yīng)遵循的基本原則；在“抗病毒藥物的副作用”部分增加了一個(gè)表格，對常用抗病毒藥物的毒、副作用進(jìn)行了歸納總結(jié)，并就可以使用何種替代藥物給臨床醫(yī)師提供了指導(dǎo)意見。

關(guān)鍵詞 艾滋病 抗病毒治療 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療

中圖分類號：R512.91 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）21-0006-03

Interpretation of the major updates in 2014 DHHS guidelines

for the use of antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults and adolescents*

SHEN Jiayin1**， LU Hongzhou1，2***

（1. Department of Infectious Disease， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract The guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents were released by the Department of Health and Human Services， USA in May， 2014. As compared with the ones issued in February， 2013， the key updates include： revised the recommendations on frequency of CD4+ count monitoring after initial antiretroviral therapy （ART）， listed more options to the recommended regimens for initial ART of naive AIDS patients， removed several ART drugs that are less effective， less convenient， and/or more toxic than current options from the recommended regimens， emphasized the key principles which need to be followed when considering to switch the ART drugs while the viral load has been suppressed and added a new table that summarizes the adverse effects of current ART drugs and provided recommendations for choosing alternative ART drugs.

Key words AIDS； antiviral agents； antiretroviral therapy

1981年6月，世界首例艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome， AIDS）患者被確診[1]，但直到20世紀(jì)90年代中期，由于“雞尾酒”療法的提出和高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy， HAART）的出現(xiàn)及其廣泛應(yīng)用，AIDS治療才發(fā)生了革命性的變化。HAART聯(lián)合使用數(shù)種能夠阻斷或抑制人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）入胞、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配等過程的藥物，從而充分抑制病毒的增殖，將感染者體內(nèi)的病毒載量降低到實(shí)驗(yàn)室檢測水平以下（≤50拷貝/ml），使之免疫系統(tǒng)功能得到一定程度的恢復(fù)，最終顯著延緩疾病的進(jìn)展，大大降低AIDS的發(fā)病率和病死率，同時(shí)減少HIV的傳播[2]。目前，AIDS已不再被認(rèn)為是一種致命性疾病，而成為一種可以治療、但尚不可完全治愈的慢性疾病[3]。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和基礎(chǔ)研究的進(jìn)步，新型抗HIV藥物不斷出現(xiàn)，如融合抑制劑（fusion inhibitors）、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（integrase strand transfer inhibitors， INSTI）和新型蛋白酶抑制劑（protease inhibitors， PI）等。這些新上市的抗HIV藥物具有較強(qiáng)的抗HIV活性，毒、副作用也較少，能有效抑制病毒增殖、重建患者的免疫系統(tǒng)，為進(jìn)一步優(yōu)化AIDS抗病毒治療方案提供了更多的選擇。同時(shí)，隨著臨床研究的不斷深入，人們對抗HIV藥物的療效和毒、副作用的認(rèn)識更加全面，為進(jìn)一步優(yōu)化AIDS抗病毒治療方案并由此改善患者的預(yù)后提供了可靠的保障。

在這種背景下，美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部（Department of Health and Human Services， DHHS）于2014年5月發(fā)布了新版成人與青少年AIDS抗病毒治療指南（以下簡稱為新版指南）[4]。該指南結(jié)合AIDS基礎(chǔ)和臨床研究的最新成就，針對昂貴的醫(yī)藥費(fèi)用和頻繁的抗病毒療效檢測這兩個(gè)阻礙HAART推廣應(yīng)用的現(xiàn)實(shí)問題，對其于2013年2月發(fā)布的指南進(jìn)行了補(bǔ)充和更新。本文就新版指南中的主要更新內(nèi)容作一解讀，希望對我國的相關(guān)臨床醫(yī)師有所幫助。

CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的隨訪頻率

HIV載量和CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是AIDS患者接受抗病毒治療后需定期隨訪檢測以觀察抗病毒療效和不良反應(yīng)的兩個(gè)主要指標(biāo)，前者主要用于衡量患者體內(nèi)的病毒抑制情況，后者則反映了患者免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)程度。CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不但是判斷AIDS抗病毒治療是否有效的最重要指標(biāo)，而且與患者的預(yù)后和生存質(zhì)量直接相關(guān)。以往指南建議，抗病毒治療開始后每3個(gè)月隨訪1次CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。但目前的研究認(rèn)為，對已經(jīng)過2年以上的抗病毒治療的AIDS患者，如其體內(nèi)病毒被充分抑制、CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)長期處于穩(wěn)定水平，則不必頻繁進(jìn)行CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測[5]，并建議隨訪頻率改為：對CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在300 ～ 500/mm3間的患者，每12個(gè)月檢測1次；對CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>500/mm3的患者，可選擇性進(jìn)行CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測。但對出現(xiàn)以下情況的患者應(yīng)重新恢復(fù)常規(guī)的頻繁CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測：出現(xiàn)病毒學(xué)反彈；出現(xiàn)AIDS相關(guān)臨床癥狀；接受干擾素、糖皮質(zhì)激素治療或抗腫瘤化療；接受已知可能降低CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的藥物治療。我國AIDS患者接受免費(fèi)的抗病毒治療，通常每3個(gè)月隨訪1次CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。對照新版指南，我國目前臨床上的CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測較為頻繁，對病毒得到持續(xù)抑制且CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者可考慮減少檢測頻率。另外，新版指南認(rèn)為，隨訪過程中檢測除CD4+ T淋巴細(xì)胞外的其他淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)的臨床作用不明顯且會(huì)增加治療成本，因此通常情況下不予推薦。

初治AIDS患者的起始抗病毒治療方案

迄今為止，美國FDA批準(zhǔn)的抗HIV藥物共有20多種，主要分為六大類：核苷（酸）類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors， NRTI）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTI）、PI、融合抑制劑、INSTI和輔助受體抑制劑[6]。初治AIDS患者的優(yōu)選抗病毒治療方案目前由2種NRTI再聯(lián)合1種NNRTI或PI、或INSTI組成[7]，DHHS發(fā)布的指南自2009年開始列出了4種此類治療方案：①替諾福韋+恩曲他濱+依非韋倫；②替諾福韋+恩曲他濱+達(dá)茹那韋/利托那韋；③替諾福韋+恩曲他濱+阿扎那韋/利托那韋；④替諾福韋+恩曲他濱+雷特格韋。

近年來，美國FDA批準(zhǔn)了一些新型抗HIV藥物，包括INSTI和新型PI等。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后臨床使用的情況看，這些新藥的使用可以降低大多數(shù)AIDS患者體內(nèi)的病毒載量并提高CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，同時(shí)副作用也小，為AIDS抗病毒治療提供了新的選擇。此外，通過長期的隨訪研究以及隨著臨床使用經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，人們對抗HIV藥物的療效和毒、副作用的認(rèn)識亦日趨深入?；谶@些原因，此次DHHS發(fā)布的新版指南重點(diǎn)更新了初治AIDS患者的起始抗病毒治療方案選擇：首先，DHHS在新版指南中將“首選方案”改稱為“推薦方案”；其次，將dolutegravir+阿巴卡韋+拉米夫定（僅可用于HLA-B*5701基因陰性的患者）、dolutegravir+替諾福韋+恩曲他濱和elvitegravir/cobicistat+替諾福韋+恩曲他濱（僅可用于治療前肌酐清除率≥70 ml/min的患者）這3種含有INSTI的治療方案納入了“推薦方案”（均不需考慮患者治療前的病毒載量）。此外，如患者治療前的病毒載量<105拷貝/ml，以下3種治療方案也被列為起始抗病毒治療的“推薦方案”：①依非韋倫+阿巴卡韋+拉米夫定（僅可用于HLA-B*5701基因陰性的患者）；②利匹韋林+替諾福韋+恩曲他濱（僅可用于治療前CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200/mm3的患者）；③阿扎那韋/利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定（僅可用于HLA-B*5701基因陰性的患者）。

與此同時(shí)，一些抗病毒療效不佳和（或）毒、副作用相對較大的抗HIV藥物不再被推薦用于初治AIDS患者的起始抗病毒治療，如齊多夫定、奈韋拉平、沙奎那韋/利托那韋、福沙那韋/利托那韋、未增強(qiáng)型阿扎那韋和輔助受體抑制劑馬拉維若（maraviroc）等。此外，新版指南在“初治AIDS患者的起始抗病毒治療方案”部分還增加了部分新內(nèi)容，主要是歸納了使用不含有阿巴卡韋或替諾夫韋的抗病毒治療方案治療AIDS患者的臨床數(shù)據(jù)。

更換抗病毒治療方案時(shí)應(yīng)遵循的基本原則

如前所述，多種新型抗HIV藥物的上市使AIDS治療有了更多的選擇。同時(shí)，隨著人們對HIV耐藥機(jī)制研究的不斷深入，臨床醫(yī)師已認(rèn)識到在某些情況下需要更換患者的抗病毒治療方案。通常情況下，基于以下原因需在不影響病毒抑制效果的前提下更換治療方案：減少服用的藥片數(shù)量和用藥次數(shù)以提高患者對治療的依從性；減少藥物的毒、副作用以提高患者對治療的耐受性；避免非口服給藥；減少或解除藥物間的相互作用；妊娠期間抗病毒治療方案的優(yōu)化；降低治療費(fèi)用等。

以往指南已對簡化AIDS抗病毒治療方案時(shí)需遵循的原則進(jìn)行了歸納。在新版指南中，標(biāo)題“方案簡化”被更名為“在病毒被抑制條件下更換方案”。對經(jīng)抗病毒治療后病毒得到有效抑制的患者可考慮更換治療方案。但新版指南強(qiáng)調(diào)，更換治療方案時(shí)需遵循更換后的抗病毒治療方案仍然能夠繼續(xù)有效維持抗病毒療效且不影響患者以后的治療選擇這一最核心的原則。更換治療方案前應(yīng)通盤考慮患者曾接受過的各種抗病毒治療方案及其療效、對現(xiàn)抗病毒治療的應(yīng)答情況、對抗HIV藥物治療的耐藥狀況和患者對治療的耐受性等情況。

此外，新版指南在“在病毒被抑制條件下更換方案”部分還增加了部分新內(nèi)容，主要是列出了有關(guān)AIDS抗病毒治療的“推薦方案”與“備選方案”的等效性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

其他方面的更新

除上述三個(gè)方面的更新外，新版指南還在“抗病毒藥物的副作用”部分增加了一個(gè)表格，對常用抗HIV藥物的毒、副作用進(jìn)行了歸納總結(jié)，并就可選用何種藥物替代給臨床醫(yī)師提供了相應(yīng)的建議。

參考文獻(xiàn)

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沈銀忠， 盧洪洲. 2011版艾滋病抗病毒治療指南解讀[J]. 世界臨床藥物， 2012， 33（3）： 183-187.

（收稿日期：2014-10-08）