施一公的領(lǐng)先

顧淑霞++鄧暉

這是一場全球生命科學(xué)領(lǐng)域持續(xù)數(shù)十年最激烈的賽跑，中國科學(xué)家以一次完美的撞線贏得了勝利。

2014年6月29日，英國《自然》雜志以長文形式在線發(fā)表了這個讓全世界頂尖生物學(xué)家都為之一震的驚人發(fā)現(xiàn)。它也是罕見的，讓世界頂級期刊《細(xì)胞》、《科學(xué)》“瘋搶”的重大成果。

“我很緊張。這是我有生以來第一次召開新聞發(fā)布會?！?天之后，7月3日，清華園夏意正濃，大名鼎鼎的施一公在媒體的注視下略顯羞赧，疲憊的嗓音卻透出輕松，“這次不是雜志選擇我們，是我們選擇了《自然》?！?/p>

“阿爾茨海默癥多發(fā)于65歲以上的老人，隨著現(xiàn)代人壽命的增長，患病人數(shù)將越來越多。20世紀(jì)90年代末，科學(xué)家就知道了人源γ-分泌酶復(fù)合物是其致病蛋白，但幾十年來，卻從未有人看清它到底‘長成什么樣?！彼谠噲D用最淺顯的語言向普通人揭示這個令人激動的發(fā)現(xiàn)，“我們的工作，就是讓人類首次看到了這個蛋白質(zhì)的真實(shí)形狀、組成和幾乎所有的二級結(jié)構(gòu)?！?/p>

“這是我科學(xué)生涯里最耀眼的成果。甚至超過了迄今為止所取得的所有成果的總和?！睔w國6年，生活在“聚光燈”下的施一公一向用詞嚴(yán)謹(jǐn)，今天卻破天荒地用這樣的評價為這個成果注腳。

拼搏，夜以繼日，“白手起家”卻領(lǐng)跑全球

這是一個藏在施一公心里3個多月的秘密。

2014年3月，剛剛從瑞典國王手中接過晶體學(xué)領(lǐng)域國際最高獎項(xiàng)——愛明諾夫獎的他，一下臺就被同行小聲追問，“一公，你們是不是在做人源γ-分泌酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究？”3個多月后，世界生命科學(xué)領(lǐng)域名氣響亮的冷泉港結(jié)構(gòu)生物學(xué)研討會上，面對40多名來自世界各地的頂尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，施一公以一場精彩的學(xué)術(shù)報告公布了這個讓無數(shù)科學(xué)家都為之“玩兒命”的重大發(fā)現(xiàn)。

阿爾茨海默癥，又稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病。據(jù)統(tǒng)計，該癥已是發(fā)達(dá)國家花費(fèi)最高的疾病之一，我國目前約有500萬該癥患者，占世界發(fā)病總數(shù)的1/4。而到2050年，估計全球每85人就有1人罹患該病。

“人類曾經(jīng)花了很大氣力鑒定老年癡呆癥的起因，終于找到γ-分泌酶是最重要的‘罪魁禍?zhǔn)住？梢恢币詠淼慕Y(jié)構(gòu)研究卻屢屢碰壁，在結(jié)構(gòu)決定功能的科學(xué)世界里，如果連這個蛋白長什么樣都看不見，就很難解釋它的發(fā)病機(jī)理，更別提藥物研究了?！笔┮还f。如今，獲得γ-分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，已成為全球生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一，“很多做結(jié)構(gòu)的人都想去碰一碰。就像買彩票，明明知道有個大獎放在那兒，口袋里有點(diǎn)錢的人都想試試?！?/p>

早在2004年，還在普林斯頓大學(xué)任教的施一公就把目光鎖定了這個全球科學(xué)家都“心照不宣”的結(jié)構(gòu)生物學(xué)制高點(diǎn)，但研究卻始終停留在初級階段，“人源γ-分泌酶很難獲得，只能在果蠅、線蟲等類似物結(jié)構(gòu)中做，一點(diǎn)兒進(jìn)展都沒有，非常痛苦?！?/p>

2008年回國后，施一公迅速組建實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，也把攻克這個世界級難題的夢想帶回了清華。

這是一個除導(dǎo)師施一公外，完全由年輕博士生組成的團(tuán)隊(duì)。27歲的年輕博士生馬丹和26歲的盧培龍是夫妻，他們倆和遠(yuǎn)在倫敦求學(xué)的好友清華畢業(yè)生白曉晨一起，共同組成最核心的力量，此外，還有清華大學(xué)在讀博士生謝田、閆創(chuàng)業(yè)、孫林峰、楊光輝、趙燕雨和周瑞。

“要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，最關(guān)鍵的一步是獲得純度高、化學(xué)性質(zhì)均一穩(wěn)定、有活性的人源γ-分泌酶。但它是存在人腦中的，我們根本不可能從人體中取樣。如何把這個蛋白表達(dá)出來，是最難的突破點(diǎn)。”施一公把組里的8個學(xué)生分為3個小組，他們泡在實(shí)驗(yàn)室里，從細(xì)菌、酵母、昆蟲細(xì)胞等多個表達(dá)系統(tǒng)中尋求突破，并最終選擇了哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)。

回憶起那段歲月，馬丹說有種“快樂的充實(shí)”，“在這之前，整個學(xué)院關(guān)于哺乳動物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)的經(jīng)驗(yàn)非常少。我們就自己上網(wǎng)找文獻(xiàn)，還跑去一些賣耗材、制藥的、做細(xì)胞表達(dá)的公司去看儀器，學(xué)習(xí)養(yǎng)細(xì)胞的經(jīng)驗(yàn)和方法。施老師也請國外的專家給我們做講座，就這樣一步步摸索總結(jié)過來。”

經(jīng)過大量系統(tǒng)的嘗試，以及對表達(dá)和純化方法的不斷改造和優(yōu)化，歷經(jīng)數(shù)年，他們最終利用瞬時轉(zhuǎn)染技術(shù)在哺乳動物細(xì)胞中成功過量表達(dá)并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ-分泌酶。通過與英國MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，對獲得的復(fù)合物樣品進(jìn)行了冷凍電鏡分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達(dá)到4.5埃的γ-分泌酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。

“好比國外科學(xué)家在100米外看一個饅頭，而我們在5米外看一個饅頭。相比此前的外國科學(xué)家只能將該蛋白酶解析到12埃的分辨率，這讓世界科學(xué)界對阿爾茨海默癥的研究向前跨出關(guān)鍵性的一步?！笔┮还f。

夜以繼日的拼搏，終于讓“白手起家”的中國科學(xué)家領(lǐng)跑全球。

科研的態(tài)度就是：堅(jiān)持、協(xié)作和擔(dān)當(dāng)

“生平第一次”的新聞發(fā)布會上，言簡意賅地介紹完重大成果，施一公驕傲地把在場的所有團(tuán)隊(duì)成員一一介紹給媒體。這是比這個世界級的研究成果更讓他珍視的“作品”，“我毫不懷疑這些年輕的學(xué)生大多數(shù)會脫穎而出，成為優(yōu)秀的青年科學(xué)家?！?/p>

而在學(xué)生們的眼中，有一個永遠(yuǎn)給他們“打雞血”的施一公：一大早走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，他就等在那里，興致勃勃地準(zhǔn)備與學(xué)生討論課題。一個看起來簡單的生化結(jié)果，會突然激發(fā)他無限的靈感。

學(xué)生們都說：“施老師不僅教給我們科研的方法，更讓我們學(xué)會了科研的態(tài)度，那就是堅(jiān)持、協(xié)作和擔(dān)當(dāng)?！?/p>

“每次遇到困難的時候去找他，都會從他那里獲得無限的激情，什么灰心喪氣都沒有了。”2013年10月的一天，馬丹和盧培龍?jiān)庥隽藢?shí)驗(yàn)中最慘痛的挫敗，辛苦養(yǎng)了1個多月的細(xì)胞在進(jìn)行最后轉(zhuǎn)化時，搖床卻突然壞了，“一搖床的細(xì)胞搖瓶，碎得到處都是，滿床都是玻璃。”是施一公的寬慰讓欲哭無淚的他們重燃斗志，“科學(xué)研究從無坦途，那么多科學(xué)家苦苦較勁的世界級難題，哪能隨便成功？”

這個課題就像打仗一樣，需要與時間賽跑，這讓一向和藹的施一公有時也變得嚴(yán)厲。2014年春節(jié)，新婚的馬丹和盧培龍硬著頭皮請了3天假回家見父母?？煞敌：?，還是被他說了幾句，“實(shí)驗(yàn)室還有7位同學(xué)都在這兒過的年，到這個份上了，必須玩兒命。”endprint

每天都有一種強(qiáng)烈的“不安全感”的他，總是向?qū)W生強(qiáng)調(diào)從事基礎(chǔ)研究應(yīng)有的擔(dān)當(dāng)，“全世界都在為科學(xué)研究爭分奪秒。當(dāng)你讀到經(jīng)典文獻(xiàn)，聽到同行又取得了重大成果的突破，甚至每聽到一個精彩的學(xué)術(shù)報告，有鼓舞，但更深的是來自心底的壓力和不安全感?；A(chǔ)研究是一個國家騰飛的引擎，科學(xué)發(fā)展這么快，你在科學(xué)上的作為在哪里？你對國家的貢獻(xiàn)又在哪里？”

如今，面對眾多贊譽(yù)之聲，每一位成員都在強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)的意義，“科學(xué)研究從來不是單打獨(dú)斗，協(xié)同創(chuàng)新才能有大的突破?！?/p>

奇跡誕生的根源：瞄準(zhǔn)最前沿的世界課題

早在2008年，《紐約時報》就這樣報道施一公的回歸：“施一公和其他頂尖科學(xué)家的回歸是一種信號，中國在拉近和發(fā)達(dá)國家科技鴻溝的時間上，比許多專家預(yù)期得要快?！比缃?，施一公和他的同事們，以一個又一個的重大科研成果，讓這個預(yù)言變成了現(xiàn)實(shí)。

僅僅是1個月之前，清華生命科學(xué)學(xué)院的年輕教授顏寧剛剛在同一地點(diǎn)發(fā)布了另一個世界級的科研發(fā)現(xiàn)：首次破譯人體能量轉(zhuǎn)運(yùn)通道，成功解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)。

奇跡，為什么能接二連三地出現(xiàn)在中國科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室里？

施一公說，今天所有的成就，是他自己在回國前都“始料未及”的。放棄美國優(yōu)厚的生活待遇和科研條件毅然回國的他，被很多人認(rèn)為“瘋了”，“連我在美國的親戚都覺得我腦子有問題?！笨伤f，自己現(xiàn)在的心情卻“前所未有的舒暢”，“當(dāng)時也有過很多擔(dān)心，擔(dān)心學(xué)生質(zhì)量，擔(dān)心科研設(shè)備。但現(xiàn)在，我可以毫不猶豫地說，實(shí)驗(yàn)室的總體水平、做科研的深度、系統(tǒng)性等，已經(jīng)全面超過我在普林斯頓最鼎盛時期的水平?！?/p>

事實(shí)上，6年來，施一公在科研上的貢獻(xiàn)顯而易見：清華大學(xué)的生命科學(xué)學(xué)科從只有40多個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室增加到了120多個；被他引進(jìn)到清華全職工作的世界范圍的優(yōu)秀人才多達(dá)70余名。他自己也在《自然》、《科學(xué)》、《細(xì)胞》三大國際頂級的期刊上發(fā)表了15篇學(xué)術(shù)論文。

總結(jié)自己、團(tuán)隊(duì)和同事的成功，施一公認(rèn)為有三條：一是有一批優(yōu)秀、努力的學(xué)生；二是不再囿于論文、課題的壓力，瞄準(zhǔn)的全部都是最前沿的世界級課題；三是得益于良好科研環(huán)境的支持。

如今的他，盡管已經(jīng)站在了全世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的制高點(diǎn)上，卻仍然時刻保持著拼搏的警醒和擔(dān)當(dāng)。

“我們的目標(biāo)是得到更高分辨率γ-分泌酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，這樣就可以精細(xì)地解釋，任何一個引起老年癡呆癥突變的氨基酸突變是如何導(dǎo)致γ-分泌酶復(fù)合物切割A(yù)42的肽段，這樣就可以根據(jù)結(jié)構(gòu)來設(shè)計藥物分子，這是一種愿景吧?！笔┮还哪抗庖呀?jīng)鎖定了一下個要攻克的堡壘。

“不能只把眼光盯在現(xiàn)在的成功上。別忘了，中國的整體創(chuàng)新力還只排在世界20多名。要是在所有的科研領(lǐng)域都能取得令人驚嘆的成就，那我們的國家就真的不得了了。”（本文原載于《光明日報》2014年7月4日第6版，原標(biāo)題為“六年，一場‘聚光燈下的負(fù)重跑”）endprint