人附睪蛋白4和糖類抗原125在卵巢癌診斷中的應(yīng)用探討

邱曉明，陳添彬，陳靜，陳媛媛（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，福建福州 350005）

卵巢癌是一種常見的婦科生殖器官惡性腫瘤，病死率極高。一直以來糖類抗原125（CA125）被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷、療效觀察和病情監(jiān)測，但是由于其假陽性率高、特異性差，對卵巢癌的診斷效能有限。人附睪蛋白4（HE4）是胰蛋白酶抑制劑屬性的乳清酸性蛋白，當(dāng)處于成熟糖基化形式時其相對分子質(zhì)量為（20～25）×103［1－3］。HE4在呼吸道和生殖器官組織上皮中呈低表達(dá)，但在卵巢癌組織中呈高表達(dá)［4］。有文獻(xiàn)報道超過80%的卵巢上皮癌患者的血清中發(fā)現(xiàn)HE4升高［5－6］，因此，HE4可作為卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物。本研究通過測定卵巢癌患者、卵巢癌手術(shù)后患者及婦科生殖器官良性腫瘤患者的血清HE4及CA125水平，探討HE4在卵巢癌的診斷、治療、預(yù)后觀察中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇本院2012年1月至2013年10月收治的疑似婦科生殖器官腫瘤患者574例為研究對象，年齡15～85歲，中位數(shù)為42歲。其中卵巢癌患者18例（卵巢癌組），年齡22～72歲，中位數(shù)為57歲；卵巢癌術(shù)后復(fù)查12例（卵巢癌術(shù)后組），年齡26～67歲，中位數(shù)為45歲；其他良性腫瘤及非腫瘤性疾病患者544例（良性組）年齡15～85歲，中位數(shù)為40歲。

1.2 方法所有患者均采空腹靜脈3mL，3000r／min離心10min分離血清，用羅氏Cobase 601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定HE4和CA125水平，試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均為羅氏原裝配套產(chǎn)品。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理，結(jié)果以中位數(shù)表示。采用Kolmogorov－Smirnova檢驗數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間比較采用非參數(shù)檢驗（獨立樣本Kruskal－Wallis檢驗），P＜0.05表示比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正態(tài)分布檢驗經(jīng)Kolmogorov－Smirnova檢驗，HE4和CA125在人群中呈非正態(tài)分布（P＜0.05）。

2.2 三組患者兩項指標(biāo)比較卵巢癌組患者血清HE4和CA125水平中位數(shù)（262.0pmol／L，373.3U／mL）均明顯高于良性組（48.0pmol／L，17.2 U／mL）和卵巢癌術(shù)后組（49.2 pmol／L，18.4U／mL），比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；良性組與卵巢癌術(shù)后組比較差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。

2.3 HE4水平的趨勢在所有受試人群中，HE4水平在50歲以后有升高趨勢。見圖1。

圖1 HE4水平的趨勢圖

2.4 兩項指標(biāo)的ROC 曲線分析結(jié)合組織病理學(xué)診斷，對574例患者的HE4、CA125水平進(jìn)行ROC 曲線分析，得到HE4及CA125曲線下面積分別為0.984和0.911。HE4對于診斷卵巢癌的最佳臨界值為115.7pmol／L，靈敏度為94.4%，特異性為96.9%。CA125對于診斷卵巢癌的臨界值為122.25 U／mL，靈敏度為77.8%，特異性為92.3%，若以正常參考值上限35U／mL作為界值，靈敏度為83.3%，特異性為75.4%。

3 討論

卵巢癌是婦科腫瘤中病死率居首位的惡性腫瘤，其癥狀表現(xiàn)與是否存在附件包塊有關(guān)，然而，由于大多數(shù)附件包塊是良性的，因此將卵巢癌從附件包塊中篩選出來或在術(shù)前評估患者患惡性腫瘤的風(fēng)險，對治療方案的制定至關(guān)重要［7］。目前臨床上常用的卵巢腫瘤標(biāo)志物為CA125，由于CA125在其他疾病中也可升高［8］，因此對卵巢癌的鑒別作用不佳。HE4是一項新的卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物，國內(nèi)少部分實驗室已開展此項檢測項目，但其正常參考值范圍尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。羅氏診斷公司HE4電化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒說明書提供的參考值為西班牙和德國兩家實驗室獲得的健康婦女HE4水平，HE4≤140 pmol／L為正常值范圍。

CA125和HE4的聯(lián)合檢測，可用于女性卵巢癌風(fēng)險評估［9］。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌患者血清HE4和CA125濃度中位數(shù)分別為262.0pmol／L 和373.3 U／mL，均明顯高于良性組和卵巢癌術(shù)后組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），良性組與卵巢癌復(fù)發(fā)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。故HE4和CA125均可作為卵巢癌的輔助診斷以及術(shù)后監(jiān)測腫瘤是否切除完全或有無復(fù)發(fā)的指標(biāo)。對于卵巢癌的診斷，HE4在ROC曲線下的面積、診斷靈敏度和特異性都優(yōu)于CA125。診斷界值設(shè)定為115.7pmol／L時，HE4對卵巢癌診斷的靈敏度為94.4%，特異性為96.9%，單一指標(biāo)即可達(dá)到很好的輔助診斷效果，聯(lián)合檢測的意義更多地體現(xiàn)在風(fēng)險評估上。本研究所得的診斷界值115.7pmol／L 低于試劑盒提供正常上限值140pmol／L，筆者分析這可能是由于種族差異及儀器差異引起的，提示每個實驗室應(yīng)建立適用于各實驗室的正常參考值范圍和醫(yī)學(xué)決定值水平。本研究中HE4檢測對診斷卵巢癌的特異性與Moore等［10］報道的數(shù)據(jù)相近，但是靈敏度卻明顯高于該報道，這可能是由于該報道以140pmol／L 為正常上限值作為陽性判別依據(jù)造成的。本研究所得惡性卵巢癌組和良性組HE4水平均值與陳斌鴻等［11］報道的數(shù)據(jù)相近，這也反映了HE4水平在人群中分布的相似性。本研究結(jié)果顯示，女性在50歲以后HE4水平有升高趨勢，提示HE4水平可能與女性絕經(jīng)年齡有關(guān)。

綜上所述，血清HE4檢測在惡性卵巢癌輔助診斷中具有良好的應(yīng)用效能。HE4檢測可以單獨用于卵巢癌的診斷或治療監(jiān)測，也可以與CA125檢測聯(lián)合用于卵巢癌的風(fēng)險評估，但每個實驗室應(yīng)當(dāng)建立適合各實驗室的正常參考值范圍。

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