特發(fā)性肺纖維化患者相關(guān)預(yù)后影響因素的臨床研究

于 洋 韓春生 韓桂玲 張紓難

(1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029;2中日友好醫(yī)院，北京，100029)

間質(zhì)性肺疾病(Interstitial Lung Disease，ILD)是多種肺疾病及多種系統(tǒng)性疾病的共同結(jié)局[1]，是呼吸系統(tǒng)中較嚴(yán)重的疾病，其病變主要發(fā)生在肺間質(zhì)，常常會(huì)累及到肺動(dòng)靜脈、肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。目前其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚了。在臨床上，可以根據(jù)其病因及發(fā)病機(jī)制分為繼發(fā)性和特發(fā)性，這兩類的主要特征都是彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，臨床癥狀是活動(dòng)后呼吸困難并逐漸加重、干咳和喘憋等[2]。ILD的病變常常會(huì)呈現(xiàn)出進(jìn)行性加重的趨勢(shì)，臨床上表現(xiàn)為勞力性、漸進(jìn)性氣促，限制性通氣障礙伴有彌散功能降低，低氧血癥和胸部影像學(xué)呈現(xiàn)雙肺彌漫性病變，晚期發(fā)展為彌漫性肺纖維化甚至蜂窩肺，最終引起心肺功能的衰竭而死亡[3]。

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是ILD中常見類型，近幾年隨著影像學(xué)的發(fā)展，IPF的檢出率明顯升高。IPF目前無(wú)特效的藥物，臨床的病死率較高，其確切的發(fā)病率及流行情況等不詳，男性發(fā)病率高于女性，發(fā)病的年齡大多在50～70歲，發(fā)病率隨年齡增加而升高[4]。目前其治療方法較少，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，療效不佳，其他藥物正處于臨床研究觀察階段，如N－乙酰半胱氨酸(NAC)及超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化劑等，但其效果不明顯，尚在研究中。目前最有效的治療方法為肺移植，但其手術(shù)難度及花費(fèi)較大，臨床難以大規(guī)模應(yīng)用。綜合可見IPF的病死率高，預(yù)后較差，所以對(duì)IPF的預(yù)后因素研究顯的尤其重要。通過(guò)回顧分析的方法，評(píng)價(jià)臨床生理病理指標(biāo)各因素對(duì)IPF預(yù)后的影響作用，篩選出對(duì)預(yù)后有影響的因素，通過(guò)這些指標(biāo)評(píng)價(jià)IPF患者的預(yù)后，為早期的治療預(yù)防的提供幫助。本研究以最新的非創(chuàng)傷性特發(fā)性肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，通過(guò)嚴(yán)格的設(shè)計(jì)，運(yùn)用生存分析的方法回顧分析IPF患者一般臨床資料、病理、生理指標(biāo)、中醫(yī)證候積分及中藥干預(yù)后生存變化等參數(shù)因素對(duì)IPF患者預(yù)后的影響作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集中日友好醫(yī)院2007年10月至2012年10月間經(jīng)病理或臨床診斷的IPF患者，共入選48例，均符合2000年ATS/ERS以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)分會(huì)的特發(fā)性肺纖維化非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要診斷條件:1)肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙;2)胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影;3)經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)或BALF檢查不支持其他疾病的診斷;4)除外已知原因的間質(zhì)性肺疾病(ILD)，如某些藥物不良反應(yīng)、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病等。次要診斷條件:1)年齡＞50歲;2)隱匿起病或無(wú)明確原因進(jìn)行性呼吸困難;3)病程＞3個(gè)月;4)雙肺聽診可聞及吸氣性Ve1cro啰音;對(duì)于沒有外科肺活檢病理資料的患者符合以上所有的主要診斷條件和至少3/4的次要診斷即可臨床診斷特發(fā)性肺纖維化。這些患者同時(shí)除外風(fēng)濕免疫性疾病、藥物、環(huán)境等引起的肺間質(zhì)纖維化。

1.2 方法 記錄這些患者的一般資料(年齡、性別、吸煙史、體重指數(shù)、工作性質(zhì))、臨床檢查指標(biāo)(血沉、血?dú)夥治觥⒎喂δ堋?分鐘步行實(shí)驗(yàn))、圣喬治問(wèn)卷評(píng)分、中醫(yī)證候積分、治療情況等?；颊叩囊话阗Y料中吸煙史分為吸煙史1年以上的定義為有，從不吸煙或吸煙史1年以下的定義為無(wú);患者的體重指數(shù)BMI為體重/身高2(kg/m2);患者的工作性質(zhì)分為體力工作和非體力工作;患者的血?dú)夥治鲇涗沺H、PO2、PCO2;肺功能記錄FVC、TLC、FEV1、DLCO占預(yù)計(jì)值的百分比。通過(guò)門診復(fù)查或者電話隨訪患者的生存情況，如患者死亡記錄其死亡時(shí)間及原因，除外非IPF導(dǎo)致死亡，將其從確診至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)的時(shí)間定位生存時(shí)間，單位為月。

1.3 統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件中生存分析進(jìn)行各指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為有差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量數(shù)據(jù)均數(shù)用M表示，可信區(qū)間為95%(95%CI)。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸檢測(cè)各指標(biāo)因素的死亡風(fēng)險(xiǎn)度(HR)，Kaplan－Meier檢驗(yàn)分析組間(定量資料以單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸的中位數(shù)作為Cutoff值分組)生存率差異，使用log－rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為有差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPF患者一般臨床資料參數(shù)特征 本研究一共入選48例特發(fā)性肺纖維化患者，平均年齡68.08歲，男女比例為30:18，吸煙者29例(60.42%)，發(fā)現(xiàn)杵狀指者28例(58.33%)，體力工作者16例(33.33%)，接受中藥治療者30例(62.50%)。

2.2 IPF患者生存及預(yù)后情況 本研究的48例IPF患者隨訪時(shí)間為2～60個(gè)月，平均隨訪37個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)48例IPF患者的死亡30例，存活18例，生存率為37.5%，平均生存時(shí)間為37.35個(gè)月(95%CI為31.34～43.37)，48例入選IPF患者總生存曲線如下(圖1)。

圖1 48例入選IPF患者的生存曲線

2.3 IPF患者各參數(shù)單因素Cox比例回歸分析情況見表1。

表1 48例IPF患者單因素Cox比例回歸分析情況

圖2 BMI對(duì)IPF患者生存率的影響

圖3 中醫(yī)證候積分對(duì)IPF患者生存率的影響

圖4 圣喬治呼吸評(píng)分對(duì)IPF患者生存率的影響

通過(guò)單因素Cox比例回歸分析入選的48例IPF患者的各參數(shù)顯示，對(duì)IPF患者預(yù)后有影響(P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)的因素有:體重指數(shù)BMI，圣喬治呼吸評(píng)分，6分鐘步行試驗(yàn)，肺功能指標(biāo)FVC%，TLC%，DLCO%，血?dú)夥治鲋笜?biāo)PO2，血沉，杵狀指。這些因素中體重指數(shù) BMI、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)、PO2、FVC%、TLC%、DLCO%的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)度HR均小于1，故它們與IPF患者的預(yù)后影響呈正相關(guān)的作用，而中醫(yī)證候積分、圣喬治呼吸評(píng)分、血沉、杵狀指的HR均大于1，故與IPF患者的預(yù)后影響呈負(fù)相關(guān)。

圖5 6分鐘步行試驗(yàn)對(duì)IPF患者生存率的影響

圖6 TLC%對(duì)IPF患者生存率的影響

圖7 DLCO%對(duì)IPF患者生存率的影響

2.4 IPF患者各因素組間Kaplan－Meier檢驗(yàn)生存率比較情況 對(duì)48例入選的IPF患者的各臨床因素組間進(jìn)行Kaplan－Meier檢驗(yàn)顯示:BMI(P=0.011，截點(diǎn)值=24.213，logrank=6.454)、中醫(yī)證候積分(P=0.001，截點(diǎn)值 =25.896，logrank=12.191)、圣喬治呼吸評(píng)分(P=0.001，截點(diǎn)值 =53.702，logrank=15.968)，6分鐘步行試驗(yàn)(P=0.002，截點(diǎn)值 =291.458，logrank=10.433)，TLC%(P=0.028，截點(diǎn)值=68.658，logrank=4.816)，DLCO%(P=0.004，截點(diǎn)值 =41.668，logrank=8.474)，PO2(P=0.033，截點(diǎn)值=75.054，logrank=4.530)、血沉(P=0.005，截點(diǎn)值 =22.271，logrank=7.715)、杵狀指(P=0.013，logrank=6.229，圖2－10)這些因素組間的生存率有差異，說(shuō)明它們是IPF患者預(yù)后的影響因素。

圖8 PO2對(duì)IPF患者生存率的影響

圖9 血沉對(duì)IPF患者生存率的影響

2.5 IPF患者多因素Cox比例回歸分析情況 對(duì)入選的48例IPF患者單因素Cox比例回歸分析有統(tǒng)計(jì)意義的參數(shù)進(jìn)行多因素Cox比例回歸分析表明:體重指標(biāo)(P=0.005，HR=0.779，Wald=7.882)、6 分鐘步行實(shí)驗(yàn)(P=0.021，HR=0.996，Wald=5.337)、血沉(P=0.016，HR=1.061，Wald=5.807)是影響 IPF 患者預(yù)后的主要因素，其中體重指數(shù)和6分鐘步行實(shí)驗(yàn)的HR小于1，呈正相關(guān);血沉的HR大于1，與IPF患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

特發(fā)性肺纖維化是彌漫性間質(zhì)性肺病中的特殊類型，目前在臨床治療上無(wú)特效的藥物。根據(jù)國(guó)外報(bào)道發(fā)現(xiàn)，其病死率較高，中位生存期為2.8年，男性發(fā)病率高于女性，比例大約為1.6∶1。對(duì)于本研究來(lái)說(shuō)，共納入患者48例，平均年齡68.08歲，男女比例30∶18，中位生存期為37.35個(gè)月，5年生存率為37.5%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果大體相似，可見特發(fā)性肺纖維化患者的預(yù)后較差，病死率較高，對(duì)其影響預(yù)后的相關(guān)因素研究很重要[6]。

圖10 杵狀指對(duì)IPF患者生存率的影響

體重指數(shù)(BMI)是評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，可用于多種疾病的預(yù)后評(píng)價(jià)之中。根據(jù)既往的研究表明，在COPD和慢性的呼吸功能衰竭患者中體重指數(shù)越高預(yù)后越好[7]。相對(duì)于IPF患者來(lái)說(shuō)，有研究報(bào)道體重指數(shù)對(duì)預(yù)后也有一定的影響，Alakhras[8]等回顧性分析197名IPF患者，根據(jù)體重指數(shù)將所有患者進(jìn)行了分組，BMI＜25的患者中位生存期為3.6年，3年生存率是54%;BMI＞25而＜30的患者中位生存期為3.8年，其3年生存率是58%;BMI＞30的患者中位生存期為5.8年，其3年生存率是69%。通用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)其進(jìn)行預(yù)后分析表明，IPF患者的生存率與BMI的關(guān)系密切相關(guān)，其中IPF患者的BMI越高生存優(yōu)勢(shì)越明顯。本研究證明BMI是IPF患者的預(yù)后因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似。分析其原因是高BMI是一種慢性的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，脂肪細(xì)胞可以通過(guò)不同的脂肪組織細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與了人體很多重要的生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)[9]。另外，BMI越高生存優(yōu)勢(shì)越明顯可能也與營(yíng)養(yǎng)狀況的改善有關(guān)，當(dāng)?shù)虰MI時(shí)多有營(yíng)養(yǎng)不良，患者常常出現(xiàn)胸腺萎縮而使T細(xì)胞的功能下降，進(jìn)而會(huì)增加感染發(fā)生的幾率，并且當(dāng)發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)損傷的易感性會(huì)受到損傷，炎癥反應(yīng)被證明是可以使生存期縮短的潛在反應(yīng)[10]。

在收集納入IPF患者的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)除了杵狀指等體征以外，患者常常出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短、velcros啰音等臨床癥狀，我們根據(jù)這些癥狀量化為中醫(yī)證候積分。通過(guò)積分的高低評(píng)價(jià)IPF患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度，積分越高表明臨床癥狀較重，反之則表示較輕。中醫(yī)證候積分作為中醫(yī)獨(dú)特的癥狀量化分級(jí)方法常用于臨床研究之中，用來(lái)評(píng)價(jià)臨床治療效果、患者病情的緩解程度。中醫(yī)證候積分是將患者的臨床癥狀、體征等量化以后的數(shù)據(jù)，可以大致反映患者病情的輕重，對(duì)患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)，可以作為臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)評(píng)價(jià)患者的預(yù)后。

6分鐘步行試驗(yàn)在呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)后評(píng)價(jià)中經(jīng)常用到，在IPF患者預(yù)后的評(píng)價(jià)方面比肺功能要更加的精確，可以預(yù)測(cè)IPF患者的死亡率。在沒有其他干擾因素的情況下，當(dāng)患者6分鐘的步行距離＜207 m時(shí)的死亡率是步行距離＞207 m時(shí)的四倍，另外有研究還發(fā)現(xiàn)6分鐘步行試驗(yàn)后血氧飽和度下降的程度與IPF患者預(yù)后的關(guān)系密切[11]。在本研究中，單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示6分鐘步行試驗(yàn)與IPF患者的預(yù)后相關(guān)(P=0.000 1)，選取291.458 m為截點(diǎn)值分組，Kaplan－Meier檢驗(yàn)組間生存率顯示有差異(P=0.000 2)，當(dāng)6分鐘步行試驗(yàn)大于291.458 m的IPF患者的生存時(shí)間較長(zhǎng)，表明6分鐘步行試驗(yàn)可以與氧飽和度相配合作為評(píng)價(jià)IPF患者預(yù)后的指標(biāo)，可以反應(yīng)患者活動(dòng)耐力和肺功能的一般情況。

過(guò)去對(duì)IPF的病理機(jī)制研究認(rèn)為慢性炎性反應(yīng)參與了纖維化的過(guò)程，而血沉是反映機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo)之一，其可能是IPF患者預(yù)后的相關(guān)因素。國(guó)外有研究表明，炎性反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)血沉、CRP等與IPF患者的預(yù)后關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，認(rèn)為這些指標(biāo)對(duì)IPF患者的預(yù)后沒有影響。本研究記錄全部患者的血沉值，通過(guò)單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析后顯示其與IPF患者的預(yù)后相關(guān)(P=0.03)，選取22.271為截點(diǎn)值進(jìn)行分組，進(jìn)行Kaplan－Meier組間生存率檢驗(yàn)，顯示血沉大于22.271組與小于22.271組的生存率存在差異(P=0.005)，本研究預(yù)后分析結(jié)果顯示血沉是IPF患者的預(yù)后因素，當(dāng)血沉越高時(shí)IPF患者的生存時(shí)間較血沉低的患者短。本研究的結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不同，分析原因是納入的患者可能存在感染，晚期IPF患者肺部情況較差，清楚異物能力減弱，易發(fā)生感染，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)血沉升高，對(duì)預(yù)后分析產(chǎn)生影響。本研究納入病人數(shù)較少，缺少大樣本數(shù)據(jù)，并且未排除可能存在感染的患者，提示以后的研究需要多中心大樣本嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)納入患者，以減少誤差得出較客觀的結(jié)果。

目前對(duì)于IPF預(yù)后的研究已經(jīng)進(jìn)行了很多年，但是研究得出的結(jié)論卻都不是很明確，造成這一結(jié)果存在很多原因，例如以前的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，納入的患者不規(guī)范，很多的患者因沒有病理診斷而沒有納入，使樣本數(shù)量較少，缺少多中心大樣本的數(shù)據(jù)等等[12]。并且目前的預(yù)后研究都著眼于年齡、性別、肺功能等指標(biāo)，沒有將某些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，致使目前對(duì)一些可能有價(jià)值的指標(biāo)因素沒有達(dá)成共識(shí)。這些不足為我們今后的研究指明了方向，需要我們進(jìn)行大規(guī)模、大樣本量、多種指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化等特點(diǎn)的回顧性研究，以期得出較為客觀公認(rèn)的結(jié)果。當(dāng)我們獲得了確切的能對(duì)IPF患者預(yù)后產(chǎn)生影響的因素指標(biāo)后，在我們臨床治療IPF時(shí)提供參考，幫助我們制定更科學(xué)更有效的診療方案。

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