特比萘芬短期口服與長期外用治療手足癬的療效比較

鄭 瑞，張晉巧，馮 艷，白 莉，甄 莉，郭書萍，王 弘，任曉麗

(山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院皮膚科，太原 030001)

手和足是淺部真菌病的易感部位，手足癬是皮膚科的常見病和多發(fā)病。由于掌跖部位皮膚角質層較厚，治療相對困難，患者外用藥時療程長，依從性差。本文以1%鹽酸特比奈芬乳膏(商品名:蘭美抒，北京諾華制藥有限公司生產)外用4周為對照，觀察了特比奈芬(商品名:蘭美抒，北京諾華制藥有限公司生產)口服2周治療中重度手足癬，并進行了臨床療效和安全性的評價。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

入選標準:18－65歲男女患者;經臨床診斷為手足癬，且臨床癥狀和體征總積分≥8;真菌鏡檢陽性。

排除標準:系統(tǒng)應用免疫抑制劑和糖皮質激素者，有嚴重系統(tǒng)疾病者，妊娠、哺乳期或試驗期間計劃懷孕的婦女;已知對研究藥物或其組分過敏者;在2周內外用過其他抗真菌藥物或在6個月內口服過抗真菌藥物者。

1.2 分組與用藥方法

經患者知情同意和獲得醫(yī)院倫理委員會批準后，采用隨機、平行對照、開放性的臨床試驗設計，將病人分成兩組?？诜M:口服特比奈芬250 mg，每日1次，早飯后服用，連用2周。外用組:外用1%鹽酸特比奈芬乳膏每天2次，外涂患處4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效觀察 臨床癥狀和體征包括紅斑、水皰、脫屑/鱗屑、皸裂/浸漬、瘙癢、角化等。疾病程度按0－3級進行評分，即0=無，1=輕，2=中，3=重。對所有患者在治療前由兩名專業(yè)醫(yī)師(均不知道患者分組情況)和患者自己進行詳細的評分，治療過程中仔細檢查和記錄試驗期間發(fā)生的任何不良反應。分別在治療結束時和停藥2周時由相同的醫(yī)師再次對所有患者進行評分。

1.3.2 病原學檢查 在治療前，治療結束，結束后2周分別反復3次進行真菌直接鏡檢。清除為鏡檢和培養(yǎng)均為陰性，未清除為鏡檢和/或培養(yǎng)為陽性。

1.4 療效評價

評定標準根據在不同時點，觀察臨床癥狀和體征總積分變化，以及真菌鏡檢進行綜合評定。臨床療效評價:以治愈、顯效、好轉和無效4級標準評定。臨床療效指數(C)=(治療前臨床積分－治療后臨床積分)/治療前臨床積分×100%。痊愈:C≥95%;顯效:60%≤C＜95%;好轉:20%≤C＜60%;無效:C﹤20%或繼續(xù)加重。療效評價時，治愈與顯效病例合計為有效病例，計算有效率。

以停藥后2周為最終療效?？偗熜Ц鶕R床療效指數和真菌學療效判斷。

1.5 統(tǒng)計學分析

所有數據采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計，所得計數資料行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6 安全性評價

盡可能仔細檢查和記錄患者在用藥期間所發(fā)生的任何不良事件。

2 結果

2.1 一般情況

手足癬共入選193例，口服組97例，外用組96例?？诜M:男性60例，女性37例，年齡(28.2±13.1)歲，治療前病情積分(9.2±2.7)分;真菌直接鏡檢陽性率98.97%。外用組:男性59例，女性37例，年齡(28.8±13.4)歲，治療前病情積分(9.1±2.5)分;真菌直接鏡檢陽性率100%。兩組各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，基本情況相似，具有可比性。

2.2 療效評價

停藥時口服組治療手足癬的治愈率為27.84%，低于外用組的31.25%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.26，P=0.604 773，見表1)。停藥時口服組治療手足癬的有效率為97.94%，高于外用組的96.88%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.21，P=0.643 947)。

表1 兩組患者停藥時手足癬治愈率的比較 (例)Table 1 Comparison of clinical efficacy of oral terbinafine hydrochloride tablets for 2 weeks versus 1%terbinafine hydrochloride cream for 4 weeks in treatment of tinea manus and pedis at stopping the drugs (cases)

停藥2周后口服組治療手足癬的治愈率為72.16%，高于外用組的57.29%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表2)。停藥2周后口服組治療手足癬的有效率為97.94%，高于外用組的91.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表2)。

表2 兩組患者停藥2周后手足癬治愈率的比較 (例)Table 2 Comparison of clinical efficacy of oral terbinafine hydrochloride tablets for 2 weeks versus 1%terbinafine hydrochloride cream for 4 weeks in the treatment of tinea manus and pedis at 2 week after stopping the drugs (cases)

2.3 安全性評價

口服組出現5例不良反應患者，不良反應發(fā)生率為5.15%，1例為腹脹、食欲不振、惡心等消化道癥狀;4例局部皮膚燒灼感，潮紅。外用組出現5例不良反應患者，發(fā)生率為5.21%，主要表現為局部皮膚燒灼、刺激性皮炎。兩組不良反應發(fā)生率比較無顯著性差異(P＞0.05)。均未影響治療，患者耐受性普遍較好。

3 討論

目前在淺部真菌病的臨床治療，大多集中于外用藥物的治療，但在中重度淺部真菌感染表現上差強人意，顯效慢，療程長，療效依賴于患者的依從性，口服藥物治療具有不可替代的優(yōu)點。尤其對于外用藥物作用不明顯的角化型手足癬，患者依從性增加，從而達到更好的治療效果。

本研究顯示，在停藥后，對手足癬的臨床治愈率、臨床有效率、藥物不良反應發(fā)生率口服組與外用組比較均無統(tǒng)計學差異，說明口服特比奈芬2周治療手足癬的臨床療效、真菌學療效和不良反應發(fā)生率均與單純外用1%鹽酸特比奈芬乳膏4周相似。而停藥后2周療效有顯著差異，說明口服特比奈芬治療2周在手足癬的治療上比單純外用1%鹽酸特比奈芬乳膏具有一定優(yōu)勢，同時還具有療程短的優(yōu)勢。特比萘芬是一種具有廣譜抗菌活性的丙烯胺類藥物［1，2］，特比萘芬的作用機制是抑制角鯊烯環(huán)氧化酶［3］，使真菌細胞膜形成受阻，起抑菌作用。由于抑制角鯊烯環(huán)氧化酶后，其前體角鯊烯在細胞內大量積聚，脂滴沉積于細胞壁及細胞質內，引起細胞壁破裂，起殺菌作用［4］。特比萘芬胃腸道吸收良好，具有高度親脂性，可滲入角化組織，并以明顯高于血漿濃度的水平分布在甲板和角質層內［5］。Kikuchi等［6］利用 LC-MS/MS方法檢測，口服特比萘芬治療開始1周后就在角質層可以檢測到，其中部分病例甚至可以達到最小抑菌濃度的50倍。對于手足部位角質層厚的部位特點，相比外用藥物不易滲透，則更具有治療優(yōu)勢。

兩組不良反應發(fā)生率相近，短期口服特比奈芬的副作用并不明顯，患者可以接受。

由于本試驗入選病例為積分＞8分的嚴重手足癬患者，包括嚴重角化過度型手足癬患者。在臨床治療上，口服特比奈芬治療具有療程短、療效確定、顯效快、患者依從性好的特點，在治療淺部真菌疾病，尤其是角化過度型手足癬上具有一定的優(yōu)勢。

［1］聶振華，孔祥君，李振化.224株臨床分離淺部真菌病致病病原菌藥物敏感實驗分析［J］，中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志 ，2011，10(3):171－173.

［2］周世榮.特比萘芬在皮膚科的臨床應用［J］，中國醫(yī)學文摘，2011，28(4):206－208.

［3］Kelly BP.Superficial fungal infections［J］.Pediatr Rev，2012，33(4):e22－37.

［4］Grover C，Arora P，Manchanda V.Comparative evaluation of griseofulvin，terbinafine and fluconazole in the treatment of tinea capitis［J］.Int JDermatol，2012，51(4):455－458.

［5］Van Duyn-Graham L，Elewski BE.Recent updates in oral terbinafine:its use in onychomycosis and tinea capitis in the US［J］.Mycoses，2011，54(6):e679－685.

［6］Kikuchi I，Tanuma H，Morimoto K，etal.Usefulness and pharmacokinetic study of oral terbinafine for hyperkeratotic-type tinea pedis［J］.Mycoses，2008，51(6):523－531.