肺結(jié)核抗癆中發(fā)生類赫反應(yīng)的危險因素

胡良安 傅 玉 羅永艾 黃習(xí)臣 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

類赫反應(yīng)(PR)是結(jié)核患者在抗癆過程中出現(xiàn)臨床或(和)X線表現(xiàn)的惡化，或者出現(xiàn)新的結(jié)核表現(xiàn)，這些表現(xiàn)不能用結(jié)核病正常發(fā)展過程來解釋，因抗癆后結(jié)核病患者原有一些表現(xiàn)已有改善〔1〕。PR一直是結(jié)核病診治上的一大難題，因在臨床上PR易與抗癆失敗、結(jié)核耐藥或肺部感染相混淆。各種結(jié)核的抗癆過程中都可發(fā)生PR，以前的研究集中在肺外結(jié)核〔2〕和HIV并發(fā)結(jié)核〔3〕的患者抗癆時發(fā)生PR的臨床特點及危險因素，對HIV陰性肺結(jié)核患者的報道很少。本文評價HIV陰性肺結(jié)核患者在抗癆過程中PR的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)及危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 2009～2011年符合標(biāo)準(zhǔn)診斷為肺結(jié)核患者1 612例，但有151合并肺外結(jié)核、63例合并免疫性疾病或全身使用皮質(zhì)激素、55例失訪以及33例沒有完成抗癆而被剝除，最后1 310例診斷為肺結(jié)核的患者完成治療入選研究。男691例，女619例，年齡(48±27)歲。肺結(jié)核的診斷:結(jié)核菌陽性診斷362例;組織病理學(xué)診斷115例(8.8%);其余臨床診斷。平均抗癆時間9.9個月，平均隨訪時間11.2個月。體重指數(shù)(BMI，23.5±7.9)kg/m2;并發(fā)癥:糖尿病 83 例，慢性肝病 74例，慢性腎病52例，心臟病48例，慢性肺病47例;外周血實驗室檢查:白蛋白(29±18)g/L，血紅蛋白(107±43)g/L，乳酸脫氫酶(LDH)(342±146)IU/L;肺結(jié)核的診斷:臨床診斷833例，抗酸桿菌陽性362例，組織病理學(xué)115例，抗癆時間(9.9±2.7)個月，隨訪時間(11.2±3.6)個月。

1.2入選及排除標(biāo)準(zhǔn):入選標(biāo)準(zhǔn):①痰結(jié)核菌培養(yǎng)陽性;②痰涂片檢查抗酸桿菌陽性;③肺組織病檢系典型的干酪樣壞死肉芽腫炎癥;④臨床及胸片支持肺結(jié)核及隨后抗癆有效。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡＜18歲;②合并肺外結(jié)核(包括結(jié)核胸膜炎);③全身使用皮質(zhì)激素強的松＞20 mg/d，或相當(dāng)劑量的其他皮質(zhì)激素，或細(xì)胞毒性藥物，或腫瘤壞死因子(TNF)-α阻滯劑的患者;④自身免疫性疾病、HIV感染者、干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植患者;⑤隨訪小于6個月或沒有完成抗癆的患者也排除。

1.3定義 ①PR結(jié)核患者抗癆2 w后出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)或(和)X線表線的惡化，而患者原有表現(xiàn)隨抗癆已有好轉(zhuǎn)。②X線表現(xiàn)惡化是指肺實質(zhì)病灶增多、增大或出現(xiàn)新病灶以及出現(xiàn)胸腔積液。③PR發(fā)生時間是指抗癆開始到PR發(fā)生的時間。

1.4數(shù)據(jù)收集 PR及基本特征數(shù)據(jù)從數(shù)據(jù)登記庫提取。收集肺結(jié)核患者診斷時年齡、性別、BMI、并發(fā)癥、實驗數(shù)據(jù)、X線胸片特點。對發(fā)生PR的患者，評價PR發(fā)生的時間，PR的臨床、實驗檢查及放射學(xué)特點，PR的治療。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗和χ2檢驗，多元邏輯回歸分析用于PR發(fā)生的獨立危險因子的分析。

2 結(jié)果

2.1PR發(fā)生情況及PR患者一般情況 抗癆后76例患者發(fā)生PR，表現(xiàn)為放射學(xué)惡化伴或不伴臨床癥狀的惡化，具體情況為年齡(36±18)歲，男 35 例，女 41 例;BMI(17.6±5.6)kg/m2，PR發(fā)生時間(40±38)d，PR癥狀:發(fā)熱28例，咳嗽25例，呼吸困難16例，胸痛10例，ARDS 6例，無癥狀36例，PR X線表現(xiàn):肺實質(zhì)病灶惡化36例，胸腔積液32例，心包積液5例，CNS病變4例;PR處理:糖皮質(zhì)激素25例，抽液24例，呼吸機(jī)6例，沒處理35例，誤診情況:肺炎32例，耐藥24例，肺癌6例，誤診處理:抗生素34例，改變抗癆方案22例，手術(shù)5例。

2.2發(fā)生PR否患者一般情況比較 與沒有發(fā)生PR的患者比較，發(fā)生PR的患者在性別、并發(fā)癥、血紅蛋白方面無差異(P＞0.05)，然而，PR患者比沒有發(fā)生 PR的患者年輕(P＜0.05)、BMI低(P＜0.05)和血白蛋白水平低(P＜0.05)。與沒有發(fā)生PR的患者比較，PR患者初始外周血淋巴細(xì)胞低(P＜0.05)，而發(fā)生PR患者的外周血淋巴細(xì)胞數(shù)明顯增加(P＜0.05)。但是對沒有發(fā)生PR組患者，在抗癆1.5個月時復(fù)查外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)(P＞0.05)與抗癆前無差異。發(fā)生PR組與沒有發(fā)生PR組患者之間外周血淋巴細(xì)胞數(shù)的變化量有顯著差異(P＜0.05)。見表1。

表1 PR與否患者的特征比較(s)

表1 PR與否患者的特征比較(s)

特征 未發(fā)生PR患者(n=1 234)PR患者(n=76)P值49±24 36±18 ＜0.05男/女 656/578 35/41 NS BMI(kg/m2)23.9±8.1 17.6±5.6 ＜0.05并發(fā)癥 180(14.6%)10(13.2%)＞0.05外周血實驗室檢查血紅蛋白(g/L)108±45 103±33 ＞0.05白蛋白(g/L)30±18 24±13 ＜0.05 LDH(IU/L)339±149 347±156 ＞0.05初始淋巴細(xì)胞(個/mm3)1 649±916 915±473 ＜0.05 PR時淋巴細(xì)胞(個/mm3)1 786±1 032 1 219±534 ＜0.05初始與PR時差值(個/mm3)年齡(歲)137±123 304±287 ＜0.05

2.3多元邏輯回歸分析 BMI＜17 kg/m2(OR 1.23，95%CI 1.07～13.17)、初始血白蛋白水平＜24 g/L(OR 1.92，95%CI 1.13～17.19)、初始淋巴細(xì)胞數(shù)＜900 個/mm3(OR 1.45，95%CI 1.15～16.28)以及初始與PR發(fā)生時淋巴細(xì)胞數(shù)的變化量＞300個/mm3(OR 1.25，95%CI 1.12 ～12.82)，是發(fā)生 PR的獨立危險因素(P＜0.05)。在單變量分析中，年齡＜35歲與發(fā)生PR有關(guān)，但作了白蛋白、初始淋巴細(xì)胞數(shù)、性別及體重指數(shù)校正后無相關(guān)性。

3 討論

結(jié)核抗癆中出現(xiàn)PR是很常見的現(xiàn)象，特別是HIV陽性的肺外結(jié)核患者更易發(fā)生PR，其發(fā)生率為6% ～30%，其發(fā)生時間大多數(shù)在抗癆后 2 個月左右〔1，2，4，5〕，本研究 HIV 陰性肺結(jié)核患者的表現(xiàn):PR發(fā)生率5.8%，PR的平均發(fā)生時間是抗癆后40 d，因此肺結(jié)核與HIV陽性結(jié)核及肺外結(jié)核發(fā)生PR的表現(xiàn)是不同的。

肺外結(jié)核發(fā)生PR的臨床表現(xiàn)易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和胸膜病變〔1〕，HIV陽性結(jié)核發(fā)生 PR易出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大〔3〕。本研究患者發(fā)生PR的最常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難，有7.9%患者表現(xiàn)為ARDS的嚴(yán)重病例，只有4例發(fā)生CNS表現(xiàn)，沒有淋巴結(jié)腫大;最常見的X線表現(xiàn)是肺實質(zhì)病灶惡化和胸腔積液，Choi等〔5〕報道這些新的肺實質(zhì)病灶表現(xiàn)為“良性”或“惡性”樣結(jié)節(jié)或團(tuán)塊，它多數(shù)情況出現(xiàn)在肺外周。這些表現(xiàn)極易導(dǎo)致誤診誤治，本研究中有24例誤診為耐藥結(jié)核而改為二線抗癆藥;32例誤診為肺炎或其他感染而濫用抗生素;最嚴(yán)重的是有6例誤診為肺癌，其中5例行開胸手術(shù)。誤診誤診治給患者在經(jīng)濟(jì)、身體及精神上造成極大的損害。

關(guān)于在結(jié)核治療中發(fā)生PR的危險因素的資料很少，Jeon等〔6〕在結(jié)核胸膜炎患者多變量分析中發(fā)現(xiàn)胸液中嗜酸細(xì)胞比例與PR發(fā)生相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn):更年輕、低蛋白血癥及低BMI的患者更易發(fā)生PR;另外初始淋巴細(xì)胞數(shù)低以及初始與PR發(fā)生時淋巴細(xì)胞數(shù)變化大也與PR的發(fā)生顯著有關(guān)，與以前報道一致〔7〕。在多變量分析中，研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的不良基礎(chǔ)條件，如低BMI、低蛋白血癥、低淋巴細(xì)胞數(shù)量是發(fā)生PR的獨立危險因素，另外，基礎(chǔ)與發(fā)生PR時淋巴細(xì)胞數(shù)變異大也是重要因素。

雖然PR發(fā)生的具體機(jī)制不清楚，但它歸因于宿主的免疫反應(yīng)，包括遲發(fā)超敏反應(yīng)、免疫抑制的降低，或者對結(jié)核菌抗原(如結(jié)核菌蛋白或其他細(xì)胞壁成分)的反應(yīng)〔1，8〕。在活動性結(jié)核單個核細(xì)胞中，結(jié)核菌蛋白介導(dǎo)的TGF-β導(dǎo)致免疫抑制反應(yīng);當(dāng)抗癆開始后，T細(xì)胞反應(yīng)逐漸恢復(fù)，細(xì)胞因子(如IFN-γ和TNF-α)正?；?隨著活菌的逐漸減少以及死亡結(jié)核菌增多，導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞活化，TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生增多而發(fā)生PR。Ⅰ型及Ⅱ型輔助細(xì)胞都參與這一系列反應(yīng)。

為了充分理解這些結(jié)果，必須認(rèn)識到本研究的局限性。①受限于回顧研究的性質(zhì)，選擇性偏倚可能影響結(jié)果的意義，這通過校正多變量分析解決，然而無限性混雜偏倚可能仍存在。②只有362例(27.6%)患者作微生物檢查，以及大多數(shù)病例沒有藥敏資料，然而在中國，對一線抗癆藥耐一種以上的發(fā)生率是8.32%，泛耐藥發(fā)生率是0.68%〔9〕，本研究患者中的一些PR現(xiàn)象可能與因耐藥而抗癆無效有關(guān)，然而，在一線抗癆藥物治療期間發(fā)生PR的所有患者繼續(xù)原方案抗癆而好轉(zhuǎn)，所以藥耐可能性是極小的。

總之，研究發(fā)現(xiàn):①在肺結(jié)核患者抗癆中出現(xiàn)PR是很常見的現(xiàn)象，但從臨床或放射特征來診斷PR仍然是困難的，常易誤診誤治;②有低蛋白血癥、低BMI、初始淋巴細(xì)胞數(shù)量較低以及初始與抗癆后淋巴細(xì)胞數(shù)的變化量較大的肺結(jié)核患者更易發(fā)生PR，這在臨床上有助于區(qū)別是PR發(fā)生，或是肺炎或耐藥而抗癆治療失敗，防止不必要的損害性治療處理。

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