重組人腦利鈉肽介導(dǎo)氫氯噻嗪、氯沙坦和美托洛爾治療充血性心力衰竭的療效評價

林惠文等

【摘要】 目的 探討重組人腦利鈉肽（rhBNP）介導(dǎo)下治療充血性心力衰竭（CHF）患者的療效、安全性及短期預(yù)后。方法 86例CHF急性發(fā)作期患者隨機分為rhBNP組（42例）及常規(guī)組（44例）， 常規(guī)組患者使用氫氯噻嗪、氯沙坦和美托洛爾等常規(guī)藥物治療， rhBNP組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上， 靜脈注射rhBNP。觀察兩組治療前后的臨床療效、血漿N端腦鈉肽前體（NT- proBNP）濃度、血肌酐清除率及出院后患者主要心血管事件發(fā)生率的差異。結(jié)果 與治療前比較， 兩組血漿NT-proBNP 水平均明顯降低， 且rhBNP組下降更為顯著（P<0.05）；基礎(chǔ)腎功能異常的CHF患者， 使用rhBNP治療后， 血肌酐清除率改善程度明顯優(yōu)于使用常規(guī)治療方案的患者（P<0.05）。同時， rhBNP組臨床療效評價總有效率92.86%， 顯著高于常規(guī)組的總有效率68.18%（P<0.05）；治療后1年內(nèi)， rhBNP組總心血管不良事件發(fā)生率為9.52%， 顯著低于常規(guī)組34.09%（P<0.01）。結(jié)論 rhBNP介導(dǎo)下治療CHF具有良好的臨床療效， 且可以改善腎功能及降低不良心血管事件的發(fā)生率， 安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 充血性心力衰竭；重組人腦利鈉肽；腎功能；療效

【Abstract】 Objective To investigate the curative effect， safety and short-term prognosis of recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） guided therapy in the treatment of congestive heart failure （CHF）. Methods A total of 86 cases in acute attack stage of CHF were randomly divided into rhBNP group （n=42） and conventional group （n=44）. The conventional group received conventional drug treatment， such as hydrochlorothiazide， lorsartan and metoprolol， and the The rhBNP group received additional rhBNP through intravenous injection. The changes of curative effects， concentration of plasma N terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， clearance rate of serum creatinine and incidences of post-discharge major adverse cardiac event of the two groups were all observed. Results Compared with initial data before treatment， concentrations of plasma NT-proBNP in both two group were significantly reduced， while the change in the rhBNP group was more obvious （P<0.05）. Among the CHF patients with renal dysfunction， the change of clearance rate of serum creatinine after rhBNP treatment was much better than the conventional treatment （P<0.05）. The total effective rate of the rhBNP group was 92.86%， which was higher than 68.18% of the conventional group （P<0.05）. Within 1 year after the treatment， the incidence of major adverse cardiac event of the rhBNP group was 9.52%， which was obviously lower than 34.09% of the conventional group （P<0.01）. Conclusion The rhBNP guided therapy in the treatment of CHF has good curative effect and high safety， and it can improve renal function and reduce incidence of major adverse cardiac event.

【Key words】 Congestive heart failure； Recombinant human brain natriuretic peptide； Renal function； Curative effect

充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）是各種原因所致心臟疾病的終末階段， 其癥狀與組織灌注不足、體液潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)和交感神經(jīng)（SNS）系統(tǒng)的激活密切相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)， 患者在確診后按照傳統(tǒng)方案（聯(lián)合劑+ACEI/ARB+β受體阻滯劑）積極進行治療， CHF的1年內(nèi)死亡率仍有10%， 5年內(nèi)死亡率高達50%[1， 2]。腦利鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）和N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptid， NT-proBNP）均參與心血管系統(tǒng)的病理生理過程[3]， 且具有強大的利鈉、利尿、擴血管、降低血壓和抑制RAAS和SNS系統(tǒng)的作用。通過重組技術(shù)和大腸桿菌的滅菌凍干方法人工合成的重組人腦利鈉肽（rhBNP）與BNP有著相同的多肽結(jié)構(gòu)以及生物活性， 并開始在臨床試驗中使用。但與利尿劑、ACEI類、ARB類或者β受體阻滯劑等聯(lián)合使用時， 對CHF合并腎功能不全的患者的腎功能及預(yù)后的影響仍存在爭議[4， 5]。因此， 本研究利用rhBNP介導(dǎo)治療CHF， 觀察CHF患者在聯(lián)合使用rhBNP或常規(guī)治療后的臨床療效、對腎功能及疾病預(yù)后的影響， 評價其安全性， 為提高CHF治療效果提供參考依據(jù)。endprint

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2009年6月～2014年6月在本院住院治療的CHF 急性發(fā)作期患者86例， 心功能按紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ～Ⅳ級。入選患者基礎(chǔ)疾病為冠心病、擴張型心肌病、高血壓病、風(fēng)濕性心臟病；排除急性心肌梗死、肝炎、肝硬化、糖尿病、尿毒癥、惡性腫瘤和自身免疫性疾病。按照數(shù)字隨機法分為rhBNP組42例， 平均年齡（68.71±7.16）歲， 男性比例57.14%；常規(guī)組44例， 平均年齡（66.89±6.93）歲， 男性比例59.09%。rhBNP組和常規(guī)組的患者中， 分別再按照基礎(chǔ)腎功能情況分為基礎(chǔ)腎功能正常和基礎(chǔ)腎功能異常的兩個亞組。兩組在性別、年齡、心功能分級、基礎(chǔ)心臟病等方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方案 按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]的治療方案， 兩組均給予常規(guī)的利尿、擴血管、吸氧、強心等治療， 并根據(jù)病情變化調(diào)整用藥。常規(guī)組口服利尿劑氫氯噻嗪、ARB類藥物氯沙坦和β受體阻滯劑美托洛爾；rhBNP 組在常規(guī)組的治療方案基礎(chǔ)上給予靜脈注射rhBNP， rhBNP劑量：90 s勻速靜脈注射沖擊量1.5 ?g/kg后， 以0.0075 ?g/（kg·min）維持靜脈滴注48 h。rhBNP由西藏藥業(yè)成都迪諾康生物制藥有限公司生產(chǎn)。

1. 3 臨床療效評價 治療1周后， 根據(jù)心功能及體征情況對患者進行療效評價。顯效：心功能改善至少2 級， 呼吸困難癥狀消失或顯著減輕， 肺部濕啰音消失或顯著減少；有效：心功能改善至少1 級， 呼吸困難癥狀減輕， 肺部濕啰音減少；無效：心功能和以上癥狀均無改善， 甚至加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1. 4 血漿NT-proBNP 濃度及腎功能觀察 患者使用rhBNP后開始記錄， 每24 小時記錄1次尿液總量， 每一次均采用標(biāo)準(zhǔn)量筒進行測量并記錄。治療前和連續(xù)治療72 h后， 抽取靜脈血檢測NT-proBNP和血肌酐。采用Roche 公司的Elecsys2010全自動免疫分析儀電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心免疫法測定血漿NT-proBNP濃度。血清肌酐、血清肌酐清除率使用日立全自動生化分析儀檢測， 并按下列公式計算血清肌酐清除率（男）=[（140-年齡）×體重]/血肌酐×0.818；或者血清肌酐清除率（女）=[（140-年齡）×體重]/血肌酐×0.818×0.85進行計算。

1. 5 預(yù)后隨訪 監(jiān)測患者住院期間及1個月、1年內(nèi)主要心血管事件的發(fā)生率， 包括全因死亡、因再次心衰住院、其他原因再次住院、心肌梗死和心律失常等。以及使用rhBNP開始治療后的副作用情況。

1. 6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗， 多樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以百分比（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床療效的影響 治療1周后， 兩組患者呼吸困難的情況均有好轉(zhuǎn)的趨勢， rhBNP組充血性心力衰竭患者治療的總有效率為92.86%（39/42）， 高于常規(guī)組總有效率68.18%（30/44）， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 見表1。

2. 2 治療前后血漿NT-proBNP的影響 連續(xù)治療72 h后， 兩組NT-proBNP 水平均明顯降低（P<0.05）。rhBNP組從（4557.14±1369.73）pg/ml降至（1566.67±389.91）pg/ml， 常規(guī)組從（4538.64±1377.94）pg/ml降至（2425.00±735.52）pg/ml； rhBNP組的治療后NT-proBNP濃度明顯低于常規(guī)組， 下降幅度較顯著（P<0.05）， 見表2。

2. 3 治療前后對腎功能的影響 兩組治療24、48、72 h尿量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 但常規(guī)組利尿劑的用量（60.58± 20.33）mg/d顯著高于rhBNP組（43.21±4.90）mg/d， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。此外， 將兩組患者按照基礎(chǔ)腎功能分為4個相應(yīng)的亞組， 各亞組患者經(jīng)過治療后血肌酐清除率均有不同程度的改善（P<0.05）。其中， 基礎(chǔ)腎功能正常的觀察人群中， rhBNP介導(dǎo)治療的患者肌酐清除率改善程度與常規(guī)治療患者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；相反， 基礎(chǔ)腎功能異常的觀察人群中， rhBNP介導(dǎo)治療的患者肌酐清除率改善程度明顯優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）， 見表3。

2. 4 預(yù)后及不良反應(yīng) 治療后1個月內(nèi)， rhBNP組無死亡病例， 無再次心力衰竭、心肌梗死、心律失?；颊?。常規(guī)組中有6例患者發(fā)生不同程度的心血管意外事件， 有2例患者在住院期間死亡， 其中1例是用藥結(jié)束后24 h內(nèi)就因心力衰竭無法控制導(dǎo)致， 另1例死于突發(fā)心室顫動；其余4例患者出院后1個月內(nèi)需再次入院治療， 2例患者再次診斷為心力衰竭， 1例被確診為心肌梗死， 1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常， 總心血管不良事件發(fā)生率為13.64%（P<0.05）。治療后1年內(nèi)， rhBNP組總心血管不良事件發(fā)生為9.52%（4/42）， 顯著低于常規(guī)組34.09%（15/44）（P<0.01）， 見表1。rhBNP治療期間， 并未觀察到rhBNP組患者出現(xiàn)低血壓、肝腎功能損害和電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。

3 討論

目前研究結(jié)果認為， 切斷RAAS和SNS系統(tǒng)的過度興奮性是有效預(yù)防和治療CHF的基礎(chǔ)。聯(lián)用利尿劑、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑的治療方案， 已證實對CHF患者的長期預(yù)后帶來了明顯的獲益， 因此成為目前治療CHF的基礎(chǔ)藥物。但近年在急性失代償心力衰竭治療中發(fā)現(xiàn)， 使用髓袢類和噻嗪類利尿劑可能反而進一步激活RAAS和SNS系統(tǒng)， 導(dǎo)致患者血漿肌酐水平升高；且不恰當(dāng)?shù)拇罅渴褂美騽?還會導(dǎo)致血容量不足， 明顯減少腎小球濾過率， 誘發(fā)心腎綜合征[7]。為了尋求更有效治療CHF及改善患者生活質(zhì)量的方案， 國內(nèi)外的學(xué)者嘗試不同程度地利用BNP或者NT-proBNP聯(lián)合常規(guī)藥物開展治療CHF患者的臨床試驗[8， 9]。本研究利用rhBNP介導(dǎo)氫氯噻嗪、氯沙坦和美托洛爾治療CHF患者， 72 h內(nèi)可迅速改善呼吸困難， 緩解臨床癥狀， 總有效率高達92.90%。此外， 血漿NT-proBNP是判斷急性和慢性心力衰竭的死亡和再住院發(fā)生的可靠且獨立預(yù)測因子[10]， 靜脈推注rhBNP 72 h后， 血漿NT-proBNP水平顯著下降；同時， 治療過程中、其后1周和1年的觀察中發(fā)現(xiàn)， 患者不良反應(yīng)發(fā)生率及心血管事件發(fā)生率均明顯減少。這都提示rhBNP不僅在改善臨床療效方面有優(yōu)越成效， 而且在預(yù)后方面也起到了積極的作用， 與國內(nèi)外的文獻報道一致[8， 9]。endprint

此外， CHF患者常常伴隨著液體負荷過重， 很有可能合并不同程度的腎功能損害， 甚至有研究認為腎臟標(biāo)志物（如尿素氮、肌酐等）是CHF死亡率的最強預(yù)測因子[11]。本研究中分類觀察了不同基礎(chǔ)腎功能的CHF患者后發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合使用rhBNP的患者在減少利尿劑用量的前提下， 仍維持一定的腎臟濾過率， 有效消除液體潴留。特別是合并腎功能不全的CHF患者， 在接受治療后， 不但未造成腎臟功能損害等副作用的產(chǎn)生， 而且還在一定程度上提高患者的血清肌酐清除率。這一現(xiàn)象的原因可能與rhBNP可促進鈉尿的排泄， 且在穩(wěn)定血壓的情況下， 增加腎臟灌注率， 使腎功能逐步好轉(zhuǎn)有關(guān)。但值得注意的是， 若經(jīng)過rhBNP治療已達到有效的臨床改善后， 仍繼續(xù)大劑量的靜脈滴注rhBNP， 或者不及時調(diào)整利尿劑用量， 仍繼續(xù)聯(lián)合使用高劑量利尿劑治療， 均有可能導(dǎo)致腎功能受損以及血管收縮引起的血壓下降， 增加短期死亡率[12]。

綜上所述， rhBNP介導(dǎo)氫氯噻嗪、氯沙坦和美托洛爾治療CHF， 可明顯改善患者臨床癥狀， 減少不良心血管事件的發(fā)生率， 對腎功能有一定的保護作用， 安全可靠， 值得推廣。若進一步加大樣本的觀察量以研究驗證其療效及安全性后， 有望成為CHF治療的另一有效途徑。

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[收稿日期：2014-07-07]endprint

此外， CHF患者常常伴隨著液體負荷過重， 很有可能合并不同程度的腎功能損害， 甚至有研究認為腎臟標(biāo)志物（如尿素氮、肌酐等）是CHF死亡率的最強預(yù)測因子[11]。本研究中分類觀察了不同基礎(chǔ)腎功能的CHF患者后發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合使用rhBNP的患者在減少利尿劑用量的前提下， 仍維持一定的腎臟濾過率， 有效消除液體潴留。特別是合并腎功能不全的CHF患者， 在接受治療后， 不但未造成腎臟功能損害等副作用的產(chǎn)生， 而且還在一定程度上提高患者的血清肌酐清除率。這一現(xiàn)象的原因可能與rhBNP可促進鈉尿的排泄， 且在穩(wěn)定血壓的情況下， 增加腎臟灌注率， 使腎功能逐步好轉(zhuǎn)有關(guān)。但值得注意的是， 若經(jīng)過rhBNP治療已達到有效的臨床改善后， 仍繼續(xù)大劑量的靜脈滴注rhBNP， 或者不及時調(diào)整利尿劑用量， 仍繼續(xù)聯(lián)合使用高劑量利尿劑治療， 均有可能導(dǎo)致腎功能受損以及血管收縮引起的血壓下降， 增加短期死亡率[12]。

綜上所述， rhBNP介導(dǎo)氫氯噻嗪、氯沙坦和美托洛爾治療CHF， 可明顯改善患者臨床癥狀， 減少不良心血管事件的發(fā)生率， 對腎功能有一定的保護作用， 安全可靠， 值得推廣。若進一步加大樣本的觀察量以研究驗證其療效及安全性后， 有望成為CHF治療的另一有效途徑。

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[收稿日期：2014-07-07]endprint

此外， CHF患者常常伴隨著液體負荷過重， 很有可能合并不同程度的腎功能損害， 甚至有研究認為腎臟標(biāo)志物（如尿素氮、肌酐等）是CHF死亡率的最強預(yù)測因子[11]。本研究中分類觀察了不同基礎(chǔ)腎功能的CHF患者后發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合使用rhBNP的患者在減少利尿劑用量的前提下， 仍維持一定的腎臟濾過率， 有效消除液體潴留。特別是合并腎功能不全的CHF患者， 在接受治療后， 不但未造成腎臟功能損害等副作用的產(chǎn)生， 而且還在一定程度上提高患者的血清肌酐清除率。這一現(xiàn)象的原因可能與rhBNP可促進鈉尿的排泄， 且在穩(wěn)定血壓的情況下， 增加腎臟灌注率， 使腎功能逐步好轉(zhuǎn)有關(guān)。但值得注意的是， 若經(jīng)過rhBNP治療已達到有效的臨床改善后， 仍繼續(xù)大劑量的靜脈滴注rhBNP， 或者不及時調(diào)整利尿劑用量， 仍繼續(xù)聯(lián)合使用高劑量利尿劑治療， 均有可能導(dǎo)致腎功能受損以及血管收縮引起的血壓下降， 增加短期死亡率[12]。

綜上所述， rhBNP介導(dǎo)氫氯噻嗪、氯沙坦和美托洛爾治療CHF， 可明顯改善患者臨床癥狀， 減少不良心血管事件的發(fā)生率， 對腎功能有一定的保護作用， 安全可靠， 值得推廣。若進一步加大樣本的觀察量以研究驗證其療效及安全性后， 有望成為CHF治療的另一有效途徑。

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[收稿日期：2014-07-07]endprint