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    動脈粥樣硬化的預(yù)防和藥物治療進(jìn)展

    2014-11-17 16:49:41李繼敏
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年30期
    關(guān)鍵詞:蛋白酶類藥物硬化

    劉 葳 李繼敏

    1.上海市浦東新區(qū)濰坊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,上海 200122;2.上海市東方醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200120

    動脈粥樣硬化性心血管疾?。╟ardio vascular diseases,CVD)是包括發(fā)達(dá)國家在內(nèi)的全球范圍內(nèi)的導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因,由此,具有較大的經(jīng)濟(jì)和公共健康的影響[1]。隨著我國人民生活水平的提高,飲食譜和生活方式的改變,特別是城鎮(zhèn)人口生活節(jié)奏加快導(dǎo)致精神壓力明顯增加,心腦血管疾病的發(fā)生率更是逐年升高。 雖然動脈粥樣硬化心血管疾病的病死率在過去幾十年已經(jīng)急劇下降,且生存期延長,但由于其是一種慢性疾病的緣故,其患病負(fù)擔(dān)成本居高不下[2-3]。

    動脈粥樣硬化是一種病因復(fù)雜的慢性疾病。 其特征性的病理過程為血脂異常的慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮損害及炎性反應(yīng)致白細(xì)胞聚集和血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化[4]。 動脈血管壁的慢性炎癥,導(dǎo)致多灶性斑塊的發(fā)展[5]。 多數(shù)斑塊保持無癥狀的亞臨床疾病,有的阻塞性斑塊形成穩(wěn)定性心絞痛,少數(shù)不穩(wěn)定的具有血栓形成傾向,并導(dǎo)致動脈粥樣硬化事件,如急性心肌梗死[6]、腦梗死[7]和下肢血管缺血性疾病[8]。 因而動脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)、評估及干預(yù)治療一直以來都是醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)。 現(xiàn)將動脈粥樣硬化治療的研究新進(jìn)展綜述如下:

    1 優(yōu)化策略以強(qiáng)化降低心血管疾病的危險(xiǎn)因素

    危險(xiǎn)因素,最初由Framingham 研究于1961 年推出,基本上建立了預(yù)防心臟病的概念。 現(xiàn)在的危險(xiǎn)因素被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的成因,其水平將預(yù)測后續(xù)心血管事件的發(fā)生,同時(shí)可設(shè)定治療目標(biāo)[9]。

    在過去的幾年里一直對降低普通人群的風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行重新評估,目前未回答的核心問題是:如何預(yù)測將發(fā)生心血管事件的人群并降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)? 結(jié)論是:目前沒有理想的能夠進(jìn)行評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”的風(fēng)險(xiǎn)方程式,也沒有治療的藥物方程式。

    冠狀動脈心臟疾病的一級預(yù)防目前的問題包括:疾病的長潛伏期、適合在人群中評估風(fēng)險(xiǎn)的方法、以人群為主結(jié)合個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的評估方法、全球風(fēng)險(xiǎn)因子評分的精選與細(xì)化、傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素優(yōu)劣的選擇。 目前,血清高敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是最好的生物標(biāo)志物,可預(yù)測無癥狀個(gè)體的混合動脈鈣化斑塊,且與易損斑塊有關(guān)[10],結(jié)合hs-CRP 蛋白,與多個(gè)生物標(biāo)志物組合可用于評估動脈粥樣硬化程度及斑塊情況;評估及觀察持續(xù)治療效果的成像技術(shù);前期血脂檢測的價(jià)值;傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素中,關(guān)于各種臨界值和治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)的制訂,特別是指南中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo)的權(quán)重;在一級預(yù)防中使用他汀類藥物的治療;患者低依從性的理由與臨床證據(jù)基礎(chǔ);引起“臨床惰性”及醫(yī)師不遵守指南的原因;如何使殘余風(fēng)險(xiǎn)的程度最小化等。

    2 穩(wěn)定斑塊治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)

    目前的研究顯示,血栓的形成更依賴于斑塊的組成成分,而非通過血管造影看到的管腔阻塞,穩(wěn)定斑塊可以極大地降低急性冠脈事件的發(fā)生。

    幾種能夠穩(wěn)定易損斑塊藥物治療策略已經(jīng)過試驗(yàn),有些已經(jīng)寫入目前的指南[11]。 如大家熟悉的(FATS)試驗(yàn),在隨機(jī)對照的兩組患者中,洛伐他汀加考來替泊的治療組相對服用維生素的對照組,血管造影顯示動脈狹窄得到中度緩解,而心血管事件總體減少了73%(死亡、心肌梗死或缺血事件需要干預(yù))[12]。類似的數(shù)據(jù)還出現(xiàn)在STAR 的研究中,這個(gè)實(shí)驗(yàn)是他汀類藥物與應(yīng)用消膽胺的患者隨機(jī)對照[13]。根據(jù)這些數(shù)據(jù),假設(shè)提出,即降脂治療為主的治療策略可穩(wěn)定動脈硬化病變,減少斑塊破裂,降低心肌梗死的發(fā)生率。 然而,目前這種假設(shè)的理論仍不十分充分。

    他汀類最初用于減少動脈粥樣硬化和心血管事件如心肌梗死、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作的治療中。 研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)動脈內(nèi)膜切除術(shù)后,這些使用他汀藥物的患者中,他汀類藥物能夠通過減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)和血栓形成,改善內(nèi)皮功能和抗炎的作用而穩(wěn)定粥樣硬化斑塊[14]。迄今為止,有兩項(xiàng)研究探討他汀類藥物治療對斑塊的炎癥和穩(wěn)定性的影響。在第一項(xiàng)研究中,患者在動脈內(nèi)膜切除手術(shù)前3 個(gè)月被隨機(jī)分為兩組,接受普伐他汀治療組和不接受治療組。3 個(gè)月術(shù)后對斑塊的脂質(zhì)含量,炎癥細(xì)胞和膠原蛋白的含量進(jìn)行分析,這項(xiàng)研究表明,接受普伐他汀治療的患者斑塊內(nèi)膠原蛋白的含量顯著高于不接受治療組,而炎癥細(xì)胞明顯少于不接受治療組,這表明這些斑塊比未經(jīng)治療的患者斑塊穩(wěn)定[15]。 ATROCAP 研究將患者隨機(jī)雙盲分兩組,首先進(jìn)行雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)留取粥樣斑塊標(biāo)本,兩組患者分別接受阿托伐他汀或安慰劑治療4~6 個(gè)月。 治療后再取斑塊標(biāo)本。 結(jié)果顯示,由阿托伐他汀治療的患者的斑塊與治療前比較,斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞有減少的趨勢,而安慰劑組的患者則沒有變化。 此外,接受阿托伐他汀治療的患者治療后,斑塊內(nèi)的組織因子含量明顯減少,這提示阿托伐他汀具有抗血栓形成的作用。 然而,還有很多這樣的試驗(yàn),其結(jié)果變化并不顯著,這可能是由于樣本量小和個(gè)體差異所導(dǎo)致[16]。 然而,這兩項(xiàng)研究的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致,即他汀類藥物除了他們的降脂功效,表現(xiàn)出其作用的多效性,如抗炎作用,這很可能在治療的患者中有助于穩(wěn)定斑塊[17]。 這樣的機(jī)制可以在大幅度降低心血管疾病發(fā)病率的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮作用。 總體而言,在內(nèi)膜切除術(shù)獲得的標(biāo)本進(jìn)行免疫和ISTO 化學(xué)分析有助于我們對穩(wěn)定斑塊的認(rèn)識,但由于樣本量小及技術(shù)水平的限制,這樣的做法是很難證明穩(wěn)定斑塊的作用是他汀類單一藥物產(chǎn)生的。

    其他研究使用血管內(nèi)超聲來觀察測試治療患者的斑塊。 德國的阿托伐他汀血管內(nèi)超聲的研究表明,與常規(guī)治療的患者相比,他汀類藥物治療12 個(gè)月后的患者斑塊回聲顯著增強(qiáng)[18]。然而,阿托伐他汀減少斑塊的增長的結(jié)果并不具有顯著性,這可能與樣本量的大小有關(guān)。 使用虛擬組織學(xué),血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)技術(shù)的一些試驗(yàn)顯示,他汀類藥物可以增加纖維組織量,降低脂質(zhì)核心,增加纖維脂肪斑塊體積,再次表明他汀類藥物可以穩(wěn)定動脈粥樣硬化病變。

    一些大型試驗(yàn)評價(jià)強(qiáng)化降脂與他汀類藥物的作用已經(jīng)表現(xiàn)出對斑塊大小和心血管事件的有益作用。 在REVERSAL 研究中,每日應(yīng)用阿托伐他汀80 mg 強(qiáng)化降脂治療,可減少血清hs-CRP 水平與動脈粥樣硬化的進(jìn)程,此外,強(qiáng)化降脂顯示,即在正常膽固醇水平的人群中作為一級預(yù)防仍有臨床益處:在JUPITER 研究中,隨機(jī)選取17 802 名LDL-C 水 平 低 于3.4 mmol/L 和hs-CRP 高 于2 mg/L 的 健康受試者接受20 mg 瑞舒伐他汀與安慰劑對照[19]。 瑞舒伐他汀組的主要心血管事件的發(fā)病率顯著降低。 陳孝東等[20]對6500 例無心血管病史患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示:①LDL-C<3.9 mmol/L、hs-CRP<2 mg/L 組受試者使用洛伐他汀治療后獲益不明顯;②LDL-C<3.9 mmol/L,但hs-CRP>2 mg/L 組受試者使用洛伐他汀治療后獲益明顯,且LDL-C>3.9 mmol/L組受試者的獲益程度相差不大 (hs-CRP 是炎性反應(yīng)初期最敏感的指標(biāo)之一),該研究證實(shí)了他汀類藥物具有顯著的抗炎作用,可以明顯減少嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生。

    急性冠脈綜合征是最迫切需要穩(wěn)定斑塊治療的臨床指征。 在PROVE-IT 研究隨機(jī)選取4162 例急性冠脈綜合征患者給予普伐他?。?0 mg/d)或阿托伐他汀(80 mg/d),他汀治療24 個(gè)月后[21]觀察臨床終點(diǎn)事件(死亡、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、血運(yùn)重建)減少了16%。 最受益的患者是那些既降低LDL-C 又降低hs-CRP 水平的患者。ARMYDA-ACS 實(shí)驗(yàn)提示,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療之前,隨機(jī)對171 例非ST 段抬高的急性冠脈綜合征患者分別應(yīng)用阿托伐他汀與安慰劑治療,1 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示:他汀組中的主要心血管事件顯著下降[22]。 這些研究有助于我們理解有關(guān)他汀類藥物對心血管發(fā)病率和病死率的有利影響。

    3 抗血小板治療

    抗血小板治療可通過減少局部血栓形成和血管炎癥而發(fā)揮穩(wěn)定易損斑塊的作用。 常用藥物阿司匹林腸溶片可抑制血栓素A2的生成,但對前列環(huán)素產(chǎn)生的影響少;氯吡格雷片可抑制血小板內(nèi)Ca2+活性,并可抑制血小板之間纖維蛋白原橋的形成;西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑[23]。阿司匹林已被證明對動脈粥樣硬化性血管疾病的患者二級預(yù)防有效[24]。 除常規(guī)推薦的用于二級預(yù)防的四種藥物如他汀類、阿司匹林、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。一項(xiàng)病例對照研究結(jié)構(gòu)提示,他汀類藥物和阿司匹林的聯(lián)合應(yīng)用與病死率的大幅度下降有關(guān)。 除了阿司匹林,其他抗血小板藥物如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷,也有證據(jù)證明有積極的作用。 (CURE)試驗(yàn)表明,在無ST 段抬高型急性冠脈綜合征患者中應(yīng)用氯吡格雷加阿司匹林后,心血管事件大幅減少。普拉格雷相比氯吡格雷(TRITON 試驗(yàn))[25]和替卡格雷(PLATO 研究)而言[26],對減少心血管疾病的影響甚至更大。

    4 抗高血壓治療

    血管緊張素Ⅱ是一種促炎癥細(xì)胞因子和ROS 系統(tǒng)激動劑。 阻斷血管緊張肽Ⅱ已被證明能減少動脈粥樣硬化試驗(yàn)動物的炎癥跡象[27]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的抑制也改善內(nèi)皮功能。 類似HOPE 和ONTARGET 研究的臨床試驗(yàn)表明,血管緊張素Ⅱ的降壓作用與通過穩(wěn)定斑塊作用所產(chǎn)生的冠心病事件的減少率不成比例[28-29]。

    最近的臨床試驗(yàn)證實(shí),β-阻滯劑可以降低急性心肌梗死復(fù)發(fā),心源性猝死和急性心肌梗死患者的總病死率[30],其通過降低心率和血流速度從而減少湍流和下壁的壓力。 最近的一項(xiàng)薈萃分析表明,β-受體阻滯劑可延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展[31]。

    5 其他抗動脈粥樣硬化的治療

    使用煙酸降低LDL-C 和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C),同時(shí)提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的治療方法最近得到重新的重視。 鑒于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和HDL-C 之間的強(qiáng)烈的反比關(guān)系[32],煙酸能夠降低冠心病發(fā)病,減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。 由于煙酸可與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,故其復(fù)合物可引起HDL-C 發(fā)生有益變化,并具有多重抗炎效果;這項(xiàng)機(jī)制為無副作用的分子治療提供潛在平臺。 最近,有兩個(gè)臨床試驗(yàn)確實(shí)顯示,低HDL-C 的患者應(yīng)用他汀類藥物治療后, 由于可高劑量修飾釋放煙酸,故與安慰劑相比,12 個(gè)月內(nèi)頸動脈粥樣硬化顯著降低了,煙酸聯(lián)合他汀類藥物減緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度的作用,明顯優(yōu)于聯(lián)合依澤替米[33-34]。

    貝特類藥物通過降低三酰甘油、升高HDL-C、降低血小板黏性發(fā)揮治療動脈粥樣硬化的作用。 目前正在研發(fā)的此類藥物有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α、PPARγ 和PPARδ 激動劑[35]

    用于糖尿病治療的噻唑烷類對斑塊穩(wěn)定性的影響已在研究。 在一項(xiàng)研究中,非糖尿病患者被隨機(jī)分為安慰劑或羅格列酮組,服藥前予以頸動脈動脈內(nèi)膜切除術(shù),6 周后再次手術(shù),術(shù)后并對斑塊進(jìn)行了分析:羅格列酮組斑塊內(nèi)CD4 陽性淋巴細(xì)胞量顯著降低,而巨噬細(xì)胞的數(shù)量變化不大。 巨噬細(xì)胞活化可顯著導(dǎo)致增加的膠原蛋白I 型含量,這表明羅格列酮可以將不穩(wěn)定斑塊變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。 有趣的是,這種觀察到的藥物的降糖和調(diào)脂性能結(jié)果是獨(dú)立的[36]。然而,大規(guī)模的臨床試驗(yàn),例如(RECORD)試驗(yàn)顯示羅格列酮對2 型糖尿病患者減少心血管事件發(fā)生是失敗的,這對羅格列酮穩(wěn)定斑塊的作用提出了質(zhì)疑[37]。

    人造高密度脂蛋白樣載脂蛋白A1復(fù)合物,尤其是載脂蛋白apoA1-Milano 已經(jīng)顯示出減少動脈粥樣硬化斑塊的作用[38]。 近來,(GISSI-P)的試驗(yàn)已表明ω-3 補(bǔ)充對減少心血管事件有效[39]。 同樣的過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑已在幾項(xiàng)研究中顯示有穩(wěn)定斑塊的效果,但其臨床證據(jù)卻與之相互矛盾[40]。

    目前,一種新的方法來治療斑塊炎癥是通過靶向抑制蛋白相關(guān)性選擇性磷酸酯酶A2(LP-PLA2),其主要作用于氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)[41]。 氧化低密度脂蛋白在易損斑塊的作用是眾所周知的,其會產(chǎn)生親動脈粥樣硬化的化合物,如溶血磷脂酰膽堿,并與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。確定的是,LP-PLA2的選擇性抑制劑darapladib(一種選擇性脂蛋白相關(guān)性PLA2抑制劑) 可降低糖尿病和高膽固醇血癥的試驗(yàn)豬的晚期冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展。 在冠狀動脈粥樣硬化的患者中,應(yīng)用Darapladib 與安慰劑進(jìn)行了比較[42]:作為共同主要終點(diǎn),壞死核心改變數(shù)量和區(qū)域面積應(yīng)變沒有整體差異,粥樣斑塊體積變化不明顯,但壞死核心區(qū)的面積也未見明顯擴(kuò)大;因此,darapiadib 對斑塊的穩(wěn)定有明顯作用。 sPLA2-ⅡA 亞型在心肌梗死期間會升高且與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。 動物實(shí)驗(yàn)顯示varespladib(非選擇性sPLA2 抑制劑)具有抗動脈粥樣硬化作用。對于載脂蛋白E 敲除的動脈粥樣硬化的大鼠,單獨(dú)給予varespladib 或聯(lián)用他汀類藥物治療,可以使動脈粥樣硬化引起的心血管事件明顯減少[20],在沒有安全問題情況下,在未來的臨床研究中,PLA2抑制劑可能是有價(jià)值的選擇,將進(jìn)一步確定對心血管疾病有利影響。

    6 未來的治療方案

    最近的研究已經(jīng)證實(shí)了各種基質(zhì)金屬蛋白酶在動脈粥樣硬化病變及其通過降解細(xì)胞外基質(zhì)使纖維帽變薄的表現(xiàn)。 這個(gè)過程是通過轉(zhuǎn)錄,酶處理,酶的激活產(chǎn)生的,并通過金屬蛋白酶(TIMPs 的)的組織抑制劑特異性抑制。因此,專門針對皮損基質(zhì)金屬蛋白酶,即基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)的藥物開發(fā),可能是一個(gè)可用于防止斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定破裂傾向有價(jià)值的治療方法[43]。

    組織蛋白酶S 是一種強(qiáng)力的彈性蛋白酶,在人冠脈斑塊中彈性蛋白降解處表達(dá)。 已發(fā)現(xiàn)其參與初始的動脈粥樣硬化過程:在組織蛋白酶S 缺乏的LDLR(低密度脂蛋白受體)的老鼠中,斑塊體積減小,內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞及脂質(zhì)量均減少[44]。 而且,高脂飲食后組織蛋白酶S 缺乏的ApoE 老鼠頭臂干斑塊破裂更少,斑塊更穩(wěn)定。胱蛋白是組織蛋白酶S的內(nèi)源性抑制劑,將其生物素化后可探及斑塊中的組織蛋白酶S,尤其存在于斑塊肩區(qū)的巨噬細(xì)胞中。 這些研究除揭示了組織蛋白酶S 在斑塊形成、失穩(wěn)定性和破裂過程中的作用外,還提供了可能應(yīng)用胱蛋白進(jìn)行靶向治療的不錯(cuò)選擇。

    近來有研究組應(yīng)用某種環(huán)肽破壞血小板衍生趨化因子CCL5 及與其相互作用的血小板衍生趨化因子4 抗體的協(xié)同異聚體的形成,CCL5 有致粥樣硬化、促斑塊失穩(wěn)定性的作用[45]。 應(yīng)用此肽高選擇性抑制CCL5,可無臨床副作用地抑制粥樣硬化進(jìn)程及炎癥細(xì)胞成分,且此治療似在心肌缺血再灌注中也有益處。 這種復(fù)合物已接受大規(guī)模毒理學(xué)試驗(yàn),正接受針對心血管疾病的臨床試驗(yàn)。

    遷移抑制因子是一種類趨化因子的細(xì)胞因子,已發(fā)現(xiàn)其與基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)一起涉及老鼠和人的粥樣硬化進(jìn)程及不穩(wěn)定斑塊形成[46]。因此,應(yīng)用諸如肽段的生物制劑抑制遷移抑制因子,或應(yīng)用小分子拮抗劑對抗其對趨化因子受體CXCR2 的激活作用,當(dāng)前這些發(fā)展的方法也可能用于緩解動脈粥樣硬化、穩(wěn)定晚期斑塊,類似效果已在老鼠模型中應(yīng)用單克隆抗體后得到[47]。很明顯,像其他藥物一樣,對其有效性的驗(yàn)證也需要嚴(yán)格有力的試驗(yàn)和適當(dāng)?shù)呐R床研究設(shè)施,如分析冠脈粥樣斑塊所需的血管內(nèi)超聲等。

    人們已經(jīng)廣泛接受,獲得性免疫能調(diào)節(jié)促粥樣硬化的炎性反應(yīng)程度,而T 細(xì)胞能影響粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。給高脂血癥動物接種LDL-C 制劑或apoβ-100 碎片能減輕動脈粥樣硬化,表明了接種疫苗對此疾病的預(yù)防或調(diào)節(jié)可能是一個(gè)有用的策略[48-49]。采用皮下注射ox-LDL 或自身LDL-C 的方法進(jìn)行的免疫研究發(fā)現(xiàn)其可減輕動脈粥樣硬化,甚至無論氧化型新抗原表位的抗體滴度如何均有效果。ox-LDL 是否為可接種的最優(yōu)抗原還有待觀察。其他備選者包括醛基修飾的apoβ-100 多肽抗原,氧化磷脂抗原,熱休克蛋白或其它的如VEGF-受體2。 值得注意的是,以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗接種策略已經(jīng)在其他領(lǐng)域獲得成功,如防止老鼠的自身免疫方面[50]。這個(gè)策略也可能在粥樣硬化和心血管病的治療中得到應(yīng)用。

    7 小結(jié)

    鑒于臨床與基礎(chǔ)研究的不斷深入,新的數(shù)據(jù)不斷出現(xiàn),目標(biāo)被不斷修訂,預(yù)防治療動脈粥樣硬化的藥物、方案等已經(jīng)在最近幾年顯著變化著。 特別在一級預(yù)防中,動脈粥樣硬化的治療將能夠減少心血管事件及腦卒中的發(fā)生??刂莆kU(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上結(jié)合藥物治療是目前治療動脈粥樣硬化的方法,穩(wěn)定斑塊的治療可減少心血管事件的發(fā)生。 總的來說,對于穩(wěn)定斑塊可用藥物來說,有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)支持他汀類藥,也有陽性結(jié)果支持阿司匹林及其他抗血小板藥、β 受體阻滯劑和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑。 也有一些臨床證據(jù)支持過氧化物酶體增殖物活化受體激動劑、煙酸、Ω-3 脂肪酸和一些升HDL 的藥物。 可以期待,像PLA2 抑制劑則會受到大規(guī)模試驗(yàn)的檢驗(yàn)。出現(xiàn)的新靶點(diǎn),新策略(如免疫接種)正有待驗(yàn)證。 而像煙酸這樣的老藥,隨著新模式的出現(xiàn)和不同角度研究的聚焦,也會受到新的關(guān)注。

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