化療性周?chē)o脈炎發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

于 玲 姜桂春 蘇蘭若

1.遼寧省腫瘤醫(yī)院胸外二科，遼寧沈陽(yáng) 110042；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床護(hù)理教研室，遼寧沈陽(yáng) 110001；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院護(hù)理部，遼寧沈陽(yáng) 110042

化療是腫瘤臨床綜合治療的常規(guī)手段之一，即用藥物來(lái)治療惡性腫瘤。 化療藥物的給藥途徑包括靜脈注射、口服、肌內(nèi)注射、腔內(nèi)注入、動(dòng)脈插管等，周?chē)o脈注射是目前大多數(shù)抗癌藥物的給藥途徑，具有吸收快和完全的優(yōu)點(diǎn)，但絕大多數(shù)的抗癌藥物都對(duì)局部組織有刺激作用，易引起靜脈炎和組織壞死。 隨著抗癌藥物治療的發(fā)展，經(jīng)周?chē)o脈化療引起的靜脈炎已成為臨床中常見(jiàn)的一種并發(fā)癥[1]。據(jù)報(bào)道，57.6%的化療患者會(huì)發(fā)生不同程度的靜脈炎，某些化療藥物所致的靜脈炎高達(dá)84%[2]。 輕度化療性靜脈炎表現(xiàn)為沿靜脈走形出現(xiàn)紅斑、局部不適或疼痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)靜脈栓塞、局部組織壞死、皮膚潰瘍以及深部的肌腱和關(guān)節(jié)損傷等，不僅給患者的身心帶來(lái)巨大的痛苦，而且還會(huì)影響化療方案的順利實(shí)施。 現(xiàn)將周?chē)o脈應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生機(jī)制綜述如下：

1 藥物因素

1.1 藥物的直接毒性作用

化療藥物大多為化學(xué)及生物堿制劑，刺激性強(qiáng)且無(wú)明顯靶向性，他們作用于細(xì)胞代謝周期的各個(gè)階段，破壞DNA 化學(xué)結(jié)構(gòu)，影響DNA 轉(zhuǎn)錄或抑制RNA、蛋白質(zhì)的合成等。 由于藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞無(wú)明顯選擇性，化療藥物在殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷相當(dāng)數(shù)量的正常細(xì)胞，并直接對(duì)人體的組織和器官造成損害。經(jīng)周?chē)o脈化療期間，細(xì)胞毒性藥物會(huì)直接刺激血管內(nèi)壁或外滲至周?chē)M織，造成正常組織細(xì)胞的新陳代謝異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞或局部組織損傷、壞死。

1.2 藥物濃度

國(guó)外文獻(xiàn)研究表明，化療藥物對(duì)血管的損傷程度取決于其與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸時(shí)的濃度及接觸時(shí)間[3-4]。 藥物的濃度越高越容易引起組織損傷[5]。 因此，為預(yù)防化療性靜脈炎的發(fā)生可以考慮在不影響化療藥物療效的前提下，將藥物的濃度稀釋至不引起局部組織損傷的程度，但這個(gè)濃度很難把握[6]。

1.3 藥物的滲透壓

正常人體血漿滲透壓為280～310 mOsm/L，主要由晶體滲透壓構(gòu)成，具有維持細(xì)胞內(nèi)外水平衡的作用。 經(jīng)周?chē)o脈輸注化療藥物的理想滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，若輸入藥物的滲透壓過(guò)高，將導(dǎo)致血管上皮細(xì)胞脫水、細(xì)胞間隙變大、血管壁通透性增加、血漿成分向組織間隙轉(zhuǎn)移，致使靜脈出現(xiàn)萎縮變硬，甚至壞死。 研究表明，滲透壓大于600 mOsm/L 的化療藥為高度危險(xiǎn)藥物，可在輸入24 h 內(nèi)造成化學(xué)性靜脈炎[7]。因此，美國(guó)靜脈輸液護(hù)理學(xué)會(huì)（INS）《2011 版輸液治療護(hù)理實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》指出，滲透壓超過(guò)600 mOsm/L 的液體應(yīng)選擇中心靜脈導(dǎo)管實(shí)施輸液治療。

1.4 藥物的酸堿度

正常人體血漿pH 值為7.35～7.45，當(dāng)輸入的化療藥物造成血漿pH 值過(guò)酸或過(guò)堿，超過(guò)人體的緩沖能力時(shí)，將影響血管上皮細(xì)胞吸收水分，使血管壁的通透性增加，造成血管內(nèi)膜損傷，進(jìn)而引起靜脈炎。Kuwahara 等[8]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，溶液pH 值為4.5 時(shí)，100%引發(fā)嚴(yán)重外周靜脈炎；pH 值為5.9 時(shí)，50%的靜脈發(fā)生輕到中度的靜脈炎；pH值為6.3 時(shí)，20%的靜脈發(fā)生輕度靜脈炎；pH 值為6.5 時(shí)，即使增加輸液時(shí)間，也無(wú)靜脈炎發(fā)生。 美國(guó)INS《2011 版輸液治療護(hù)理實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》指出，pH 值小于5 或大于9 的液體或藥物不適合經(jīng)外周靜脈短導(dǎo)管和外周靜脈中長(zhǎng)導(dǎo)管實(shí)施輸液治療，而應(yīng)當(dāng)選擇中心靜脈導(dǎo)管。

1.5 輸液量

黎旌紅[9]和仇元俊等[10]在輸液量與靜脈炎發(fā)生關(guān)系的研究中得出的結(jié)論是相同的，即靜脈炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與患者的日輸液量呈正相關(guān)，輸液量大于1500 mL/d 者靜脈炎的發(fā)生概率明顯高于輸液量少于1000 mL/d 者，這可能與大量輸液持續(xù)刺激周?chē)o脈管壁導(dǎo)致管壁受損有關(guān)。

1.6 輸液速度

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，周?chē)o脈血液流速慢、壓力低，難以承受快速輸液，且對(duì)藥物的稀釋能力有限，當(dāng)輸液速度過(guò)快時(shí)，靜脈內(nèi)壓力驟增，致使局部微循環(huán)內(nèi)毛細(xì)血管壓升高，血液成分滲出至組織間隙，導(dǎo)致局部出現(xiàn)疼痛、水腫等癥狀，故認(rèn)為經(jīng)周?chē)o脈輸注刺激性藥物時(shí)，減慢輸液速度可以減少藥物對(duì)周?chē)o脈的刺激作用[11]。 但從層流原理[11]分析，藥液經(jīng)輸液管路進(jìn)入血液后，會(huì)形成與血液平行且獨(dú)立分層的藥液流，當(dāng)藥液流與血流的流速逐漸接近時(shí)，二者會(huì)發(fā)生混合，此時(shí)藥液開(kāi)始接觸血管內(nèi)皮細(xì)胞，如果靜脈內(nèi)的血液不能夠充分中和藥液，則會(huì)對(duì)血管（主要是周?chē)o脈）內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，Simamora 等[12]和國(guó)內(nèi)陳立紅等[13]的研究均證明短時(shí)間內(nèi)快速輸注刺激性藥物可以降低外周靜脈炎的發(fā)生率。 因此，關(guān)于輸液速度與靜脈炎發(fā)生的關(guān)系尚待進(jìn)一步的研究。

1.7 輸液微粒

輸液微粒是指輸入液體中的非代謝性顆粒雜質(zhì)，包括可見(jiàn)異物和不溶性微粒，其直徑一般為1～15 μm，少數(shù)較大的輸液微粒直徑可達(dá)50～300 μm[14]。 輸液微粒的產(chǎn)生原因包括：藥品和輸液器的生產(chǎn)環(huán)境不合格，配藥和輸液環(huán)境污染以及不當(dāng)?shù)呐R床操作等。 輸液微粒隨藥液進(jìn)入人體后，可隨血液循環(huán)，引起血管內(nèi)壁刺激性損傷，改變血管壁的正常狀態(tài)，引起紅細(xì)胞凝集形成血栓，造成血管栓塞和靜脈炎，少數(shù)較大的輸液微?？芍苯幼枞?，引起局部供血不足，致使組織缺血、缺氧，甚至壞死，嚴(yán)重危害人體健康。

1.8 液體溫度

化療藥物的輸注溫度也是造成靜脈炎的危險(xiǎn)因素之一。 若短時(shí)間內(nèi)輸入大量低溫液體，會(huì)大量消耗患者體內(nèi)的熱能，降低機(jī)體的應(yīng)激力，導(dǎo)致患者出現(xiàn)寒顫、四肢發(fā)冷的全身癥狀，局部靜脈可表現(xiàn)為血管痙攣、血流速度減慢、藥物易附著于血管壁、對(duì)血管壁的刺激性增加，同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)局部組織釋放炎癥介質(zhì)、管壁通透性增加，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)展為靜脈炎和局部組織損傷。

2 患者因素

2.1 穿刺部位的解剖因素

手腕、肘窩等關(guān)節(jié)處感覺(jué)遲鈍、皮下有較大腔隙，如有滲漏，早期不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，易導(dǎo)致血管、神經(jīng)損傷，嚴(yán)重者會(huì)造成肌腱攣縮；手背由于缺乏皮下組織和肌肉，藥物滲漏后可直接損傷肌腱和神經(jīng)，導(dǎo)致功能障礙，因此發(fā)皰性和刺激性化療藥物一般不選用手背靜脈；指間等細(xì)小靜脈管壁薄，耐受性差，易發(fā)生外滲；下肢靜脈由于靜脈瓣豐富，血液回流緩慢，應(yīng)用化療藥物后會(huì)加重藥物對(duì)血管壁的刺激，使靜脈炎發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著升高。 年老體弱的患者由于血管硬化、營(yíng)養(yǎng)不良等原因，血管脆性變大、管腔變小、血流速度減慢，如果選擇此類(lèi)靜脈輸入化療藥物，則可導(dǎo)致局部藥物濃度升高，從而加重化療藥物局部刺激作用，甚至發(fā)生外滲。

2.2 疾病因素

日本學(xué)者Kiyotaka 等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者經(jīng)周?chē)o脈輸入化療藥物時(shí)引起靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)比正常體重者更大，這可能跟肥胖與靜脈血栓性疾病具有相關(guān)性有關(guān)。 此外，由于肥胖患者的周?chē)o脈血管可視性較差、難定位、易穿刺失敗而引起化療藥液外滲導(dǎo)致靜脈炎發(fā)生。 另有文獻(xiàn)明確報(bào)道患有癌癥、糖尿病、外周靜脈性疾病等患者出現(xiàn)靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群[16]。此外，反復(fù)靜脈化療后血管管壁彈性下降、靜脈萎縮變細(xì)以及長(zhǎng)時(shí)間輸液、肢體水腫、血管栓塞、腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后、上腔靜脈壓迫綜合征患者因靜脈受損或位置較深、血液回流速度減慢，在化療時(shí)易發(fā)生靜脈炎和藥物外滲。

2.3 既往靜脈炎史

仇元俊等[10]對(duì)119 例腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，既往靜脈炎史的患者再次發(fā)生靜脈炎的概率高于沒(méi)有靜脈炎史的患者。 這一結(jié)果同國(guó)外護(hù)理指南一致，故認(rèn)為既往靜脈炎史是靜脈炎再發(fā)的危險(xiǎn)因素，提示臨床進(jìn)行靜脈炎風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)候有必要納入該項(xiàng)因素。

3 醫(yī)源性因素

3.1 穿刺技術(shù)不熟練

穿刺過(guò)程中的機(jī)械損傷是造成化療藥物外滲和靜脈炎的主要因素。 一次性穿刺成功率低、反復(fù)穿刺、探查，會(huì)加重血管的機(jī)械損傷，導(dǎo)致藥物外滲；針頭滑出血管外，藥液注入皮下組織，可導(dǎo)致局部組織腫脹、疼痛；針頭斜面緊貼血管壁，使血管內(nèi)膜長(zhǎng)時(shí)間受到針尖和化療藥物的刺激，引起血管痙攣、充血、水腫、藥物外滲，甚至發(fā)生靜脈炎。

3.2 穿刺部位選擇不當(dāng)

操作者在為患者進(jìn)行化療輸液前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估穿刺部位。 化療患者治療時(shí)間長(zhǎng)，應(yīng)注意有計(jì)劃地更換輸液部位，以保護(hù)靜脈，避免在同一部位反復(fù)穿刺。 輸液部位的選擇應(yīng)遵循從遠(yuǎn)心端向近心端的原則；避免選擇皮膚表面有感染、滲出的部位；避免選擇循環(huán)不良的肢體靜脈，如乳腺癌術(shù)后的患肢；老年患者血管脆性較大，盡量避開(kāi)易活動(dòng)或凸起的靜脈；除上腔靜脈阻塞的患者外，化療應(yīng)避免選擇下肢血管[17-18]。 在一項(xiàng)針對(duì)瑞典護(hù)士關(guān)于靜脈炎危險(xiǎn)因素的認(rèn)知的調(diào)查中，92%的護(hù)士認(rèn)為記錄靜脈的使用情況有利于減少靜脈炎的發(fā)生[19]。

3.3 輸液器具選擇不合理

周?chē)o脈化療中盡量避免使用鋼針進(jìn)行穿刺，以免患者活動(dòng)時(shí)鋼針刺破靜脈，造成藥物外滲。 對(duì)周?chē)o脈有刺激性的藥物，建議選擇中心靜脈導(dǎo)管輸注，如果沒(méi)有條件使用中心靜脈導(dǎo)管也應(yīng)選擇針體柔軟、針頭不易刺破血管壁的靜脈留置針。宋玲琴等[20]報(bào)道，靜脈留置針的外滲率僅為鋼針的一半，因此使用留置針可顯著減少因化療藥物外滲造成的靜脈炎。Ayise 等[21]研究顯示，導(dǎo)管材料在引發(fā)靜脈炎中起著至關(guān)重要的作用：使用傳統(tǒng)聚四氟乙烯（Teflon）導(dǎo)管輸液的患者，靜脈炎的發(fā)生率高達(dá)49%，而使用生物材料（Vialon）導(dǎo)管輸液的患者，靜脈炎的發(fā)生率僅為24%。輸注化療藥液時(shí)應(yīng)選用精密過(guò)濾輸液器，因?yàn)槠胀ㄝ斠浩鞯倪^(guò)濾膜僅僅能夠過(guò)濾直徑大于5 μm 的微粒，而精密過(guò)濾輸液器則能夠過(guò)濾直徑為5 μm 及更小的微粒，從而減少輸液微?；蚱渌s質(zhì)對(duì)靜脈的刺激。

3.4 給藥順序不科學(xué)

陳浩等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，聯(lián)合應(yīng)用不同刺激強(qiáng)度的化療藥物時(shí)，為減少對(duì)靜脈的損傷，應(yīng)先輸注刺激性強(qiáng)的藥物，后輸注刺激性弱的藥物，因?yàn)樵诨熼_(kāi)始時(shí)靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好、血管通透性尚未改變、對(duì)抗藥物刺激性的能力較強(qiáng)、藥液外滲概率小，不易引起周?chē)M織的不良反應(yīng)。 但如果使用的藥物具有順序依賴性，則必須嚴(yán)格遵守用藥順序，確保藥物療效[23-25]。

4 小結(jié)

周?chē)o脈應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，是各方面因素綜合作用的結(jié)果。 掌握化療性周?chē)o脈炎的發(fā)病機(jī)制，優(yōu)化化療藥物的用法、用量、給藥途徑及用藥順序等將有助于減少化療藥物的毒性損害、提高療效。 同時(shí)，對(duì)于化療性周?chē)o脈炎具體發(fā)生機(jī)制的研究至今仍存在許多未知數(shù)，還有待于進(jìn)一步的研究。

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