氟維司群治療受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性

張彥 王軍華 孫紅 張忠新 張星霖 韓真真 袁勝利

內(nèi)分泌治療是受體陽性晚期乳腺癌的常用治療手段。常用藥物包括：①選擇性雌激素受體, 如他莫昔芬(TAM), 該藥是經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物。②芳香化酶抑制劑, 代表性藥物阿那曲唑、來曲唑, 對絕經(jīng)后MBC有較好療效。③雌激素受體(ER)拮抗劑及受體下調(diào)劑,代表性藥物氟維司群(FUL),和ER結(jié)合后即可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路, 又迅速下調(diào)和降解腫瘤ER, 且無雌激素樣作用［1］。 由于其獨特的作用機(jī)制,氟維司群在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中也是一個可行的選擇。本文分析本院 2011 年以來應(yīng)用氟維司群的24例患者的資料,評價其應(yīng)用于晚期乳腺癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年9月～2013年9月, 本院收治的24例接受氟維司群治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。全組患者體力狀況(ECOG)評分0～2分, 原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌, 轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT、MR或骨ECT等證實。全組中位年齡：57歲(44～70歲)。中位DFS： 38個月(20～97個月)。22例術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療, 2例未輔助治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后氟維司群初始治療3例, 非初始治療19例,解救內(nèi)分泌治療包括三苯氧胺(TAM)、抗炎藥(AI)、孕激素、丙酸睪丸酮等, 解救內(nèi)分泌線數(shù)1～5線, 中位3線。自然絕經(jīng)21例, 卵巢去勢1例, 絕經(jīng)前2例。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移18例, 骨及軟組織轉(zhuǎn)移6例。具體基線特征見表1。

表1 24例患者的基線特征(n, %)

1.2 治療方法 24例患者氟維司群250 mg負(fù)荷劑量, 即0、14、28 d各肌內(nèi)注射250 mg, 隨后每28天肌內(nèi)注射250 mg 1次。絕經(jīng)前患者聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次, 每4周隨訪1次, 每8周評價療效1次, 直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

1.3 療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn) 按照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)對療效進(jìn)行評價。①完全緩解(complete remission , CR) ：所有目標(biāo)病灶消失；②部分緩解(partial remission, PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30% ；③疾病進(jìn)展(progressive disease , PD)：基線病灶長徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶；④穩(wěn)定(stable disease , SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。主要研究終點為TTP(氟維司群治療開始到腫瘤進(jìn)展的時間)。次要終點包括客觀有效率(objective response rate , ORR), 臨床獲益率(clinical benefit response rate, CBR)CR、PR或SD≥24周為臨床獲益。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 客觀有效率8.3%(2/24), 臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全緩解0例 , 部分緩解2例,疾病穩(wěn)定4例, 疾病進(jìn)展18例。中位疾病進(jìn)展時間(TTP)4.4個月。

2.2 療效的影響因素 由表2可知, CBR與DFS及解救治療線數(shù)有關(guān), 而年齡、ER、PR表達(dá)狀態(tài)、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與氟維司群的TTP無關(guān)。6例臨床獲益的患者均是DFS>2年,3線以內(nèi)治療的CBR 50.0%, 而3線以上者只有7.1%。

表2 療效的影響因素

2.3 不良反應(yīng) 本組研究中, 最常見的不良反應(yīng)是潮熱41.6%(10/24)、乏力33.3%(8/24)、肌肉關(guān)節(jié)骨骼疼痛12.5%(3/24)、注射部位疼痛不適16.7%(4/24)、肝功能損傷8.3%(2/24)。值得一提的是, 本組中出現(xiàn)了1例青光眼4.2%(1/24)。

3 討論

氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑, 具有如下特點：①無部分雌激素受體激動作用, 和ER結(jié)合后可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路, 迅速下調(diào)和降解腫瘤ER, 同時也使PR的表達(dá)水平明顯下調(diào)；②腫瘤中ER的下調(diào)具有劑量依賴性。關(guān)于用氟維司群治療晚期乳腺癌患者一直存在的關(guān)鍵問題是, 它作為幾線替代治療的效果最佳。目前的臨床研究證實,氟維司群在一線解救治療與他莫西芬療效相當(dāng)［2］, TAM治療失敗后療效與非甾體AI相當(dāng)［3］, 非甾體AI治療失敗后療效與甾體類AI相當(dāng)［4］。國內(nèi)有學(xué)者對氟維司群治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行了研究［5,6］。本文總結(jié)了24例受體陽性晚期乳腺癌患者接受氟維司群治療后的療效, 客觀有效率 8.3%(2/24),臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全緩解0例、部分緩解2例, 疾病穩(wěn)定4例, 疾病進(jìn)展18例。中位疾病進(jìn)展時間4.4個月。與國內(nèi)外研究結(jié)果類似。檢驗結(jié)果顯示, 患者的術(shù)后DFS、氟維司群解救治療的線數(shù)等是影響氟維司群療效的重要因素。有研究也證實, 氟維司群一線治療的TTP較二線治療更長, TTP分別為12個月和6個月［7］。Robertson等［8］進(jìn)行了氟維司群治療原癌基因人類表皮生長因子受體2 Her-2過表達(dá)激素受體陽性晚期乳腺癌患者的臨床研究, 共102例患者入組, 臨床獲益率為 42%, 有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的臨床獲益率為40%, 該研究提示, 對于Her-2過表達(dá)且激素受體陽性晚期乳腺癌患者氟維司群有較好的療效。本組Her-2過表達(dá)3例, 與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用后CBR 32%結(jié)果類似。但結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義, 可能與樣本量小有關(guān)。氟維司群的最佳劑量也是值得探討的問題。藥代動力學(xué)顯示,氟維司群激素受體下調(diào)作用具有劑量依賴性。FINDER研究比較了氟維司群250 mg/月, 但首月增加負(fù)荷劑量及每月500 mg在MBC二線治療的療效。主要研究終點ORR,次要研究終點TTP, 結(jié)果顯示, 在亞洲人群中, 3組療效無差異［9］,在西方人群中, 500 mg劑量組在ORR及TTP均優(yōu)于250 mg組［10］。CONFIRM研究比較了氟維司群500 mg與250 mg的療效, 主要研究終點是TTP, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)500 mg組TTP為6.5個月, 250 mg組5.5個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義［11］。最近剛剛公布了對總生存期(OS)的結(jié)果, 250 mg組22.3個月, 500 mg組26.4個月, 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［12］。上述研究顯示,500 mg劑量氟維司群療效更好。本研究入組時CONFIRM研究對OS的結(jié)果尚未公布, 入組患者均為250 mg負(fù)荷劑量組,現(xiàn)已停止入組250 mg組。

氟維司群與AI聯(lián)合應(yīng)用能否提高療效也是研究者關(guān)注的熱點。從理論上講, 絕經(jīng)后女性應(yīng)用AI后雌激素水平降低,氟維司群與雌激素競爭性結(jié)合阻斷并降解ER, 兩藥聯(lián)合可能具有協(xié)同效應(yīng)。SWOG 0226比較了氟維司群250 mg負(fù)荷劑量聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑, 發(fā)現(xiàn)特定的患者可能有TTP(15 VS 13.5)和OS(47.7 VS 41.3)獲益［13］。而FACT研究也比較氟維司群聯(lián)合阿那曲唑, 與單用阿那曲唑用于一線解救治療, 在 TTP(10.8 VS 10.2)和 3年總生存率(37.8 VS 37.2)上兩組并無顯著性差異［14］。SOFEA研究提示非甾體類AI失敗后, 聯(lián)合組與單藥及依西美坦三組PFS(4.4 VS 4.8 VS 3.4)及OS無差異［15］。本研究有2例聯(lián)合阿那曲唑, 1例SD 50周,提示聯(lián)合用藥可能會有獲益。

氟維司群不良反應(yīng)輕, 主要以潮熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn), 與其他內(nèi)分泌治療藥物相似。值得注意的是,本研究中出現(xiàn)1例青光眼, 既往未見類似報道, 具體導(dǎo)致青光眼的機(jī)制未明。

總之, 氟維司群是治療受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效內(nèi)分泌治療藥物, 且安全性較好, 是MBC內(nèi)分泌治療的新選擇。

［1］Wakeling AE, Bowler J.ICI 182, 780, a new anti oestrogen with clinical potential.J Steroid Biochem Mol Biol, 1992(43): 173-177.

［2］Robertson JF,Llombart-Cussac A,Rolski J,et al.Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer results from the FIRST study.J Clin Oncol, 2009,27(27):4530-4535.

［3］Robertson JF,Osborne CK, Howell A, et al.Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multi-center trials.Cancer, 2003,98(2):229-238 .

［4］Chia S,Gradishar W,Mauriac L,et al.Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT .J Clin Oncol, 2008,26(10):1664-1670 .

［5］王佳玉, 袁芃, 馬飛, 等, 氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性.中國癌癥雜志,2011, 21(6):461-464.

［6］姜航, 王濤, 張少華, 等, 氟維司群治療曾接受過芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究.中國癌癥雜志,2013, 23(3): 224-228.

［7］Mello CA, Chinen LT, Dasllva SC, et al.Prolonged time to progression with Fulvestrant for metastatic breast cancer.Med Oncol, 2010.

［8］Robertson JF, Steger GG, Neven P, et al.Activity of Fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer.Ann Oncol, 2010,21(6):1246-1253.

［9］Ohno S , Rai Y, Iwata H , et al.Three dose regimens of fulvestrant in postmenopausal Japanese women with advanced breast cancer:results from a double-blind , phase II comparative study(FINDER1).Ann Oncol , 2010(21): 2342 -2347.

［10］Pritchard KI , Rolski J , Papai Z , et al.Results of a phase II study comparing three dosing regimens of fulvestrant in post menopausal women with advanced breast cancer(FINDER2).Breast Cancer Res Treat , 2010(123): 453-461.

［11］Di Leo A , Jerusalem G , Petruzelka L , et al.Results of the CONFIRM phaseIII trial comparing fulvestrant 250mg with fulvestrant 500mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer .J Clin Oncol, 2010(28):4594 -4600 .

［12］Di Leo A , Jerusalem G , Petruzelka L , et al.Final overall survival:fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial.J Natl Cancer Inst , 2014,106 (1):337.

［13］Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al.Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer.N Engl J Med, 2012,367(5): 435-44.

［14］Bergh J, Jonsson PE, Lidbrink EK, et al.FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer.Clin Oncol, 2012,30(16):19-25.