乳腺癌原發(fā)灶與局部復(fù)發(fā)灶HR、Her—2表達(dá)差異及臨床意義

李海平++++++劉薇

[摘要] 目的 通過比較乳腺癌患者原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶HR、Her-2表達(dá)的差異，分析其臨床意義。方法 用免疫組化或FISH檢測病理確診的46例乳腺癌患者原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶HR、Her-2表達(dá)差異情況。結(jié)果 該研究組中，乳腺癌原發(fā)灶雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（Her-2）陽性率分別為69.57%（32/46）、65.22%（30/46）、23.91%（11/46），相應(yīng)的局部復(fù)發(fā)灶ER、PR、Her-2的陽性率分別為32.61%（15/46）、26.09%（12/46）、45.65%（21/46）。統(tǒng)計(jì)顯示，HR、Her-2的表達(dá)在原發(fā)灶及局部復(fù)發(fā)灶中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 乳腺癌原發(fā)灶與局部復(fù)發(fā)灶的HR、Her-2表達(dá)存在顯著差異，所以對局部復(fù)發(fā)的乳腺癌患者治療時(shí)，應(yīng)重新檢測其激素狀態(tài)進(jìn)而指導(dǎo)治療。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；原發(fā)灶；激素受體；Her-2受體

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）04（a）-0010-03

現(xiàn)有大量研究數(shù)據(jù)顯示，大部分乳腺癌發(fā)生、發(fā)展具有激素依賴性，激素受體陽性的患者術(shù)后接受內(nèi)分泌治療已成為共識(shí)[1]。內(nèi)分泌治療的有效性與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的陽性表達(dá)呈正相關(guān)。目前認(rèn)為人表皮生長因子受體-2（Her-2）可作為獨(dú)立的乳腺癌預(yù)后因素，對于Her-2過表達(dá)的患者，臨床數(shù)據(jù)顯示靶向治療藥物赫賽汀治療效果較好。復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是乳腺癌治療失敗的主要原因，目前判斷ER、PR和Her-2表達(dá)情況主要是依據(jù)它們在原發(fā)灶中的表達(dá)，而忽略了它們在原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶中的表達(dá)差異。該研究收集了2001年6月—2012年6月46例局部復(fù)發(fā)的乳腺癌患者資料，旨在研究原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶中ER、PR及Her-2的表達(dá)差異和臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集鄭州人民醫(yī)院收治的46例局部復(fù)發(fā)乳腺癌患者的臨床資料?；颊呷繛榕裕挲g32～89歲，中位年齡54歲，所有患者初診時(shí)均進(jìn)行了手術(shù)治療，局部復(fù)發(fā)時(shí)均行組織活檢并予以病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌的復(fù)發(fā)病灶，且均有病歷資料及存檔的石蠟標(biāo)本。定義局部復(fù)發(fā)為腫瘤復(fù)發(fā)在行局部廣泛切除術(shù)后的同側(cè)乳腺或者行乳房切除術(shù)后的胸壁。將所有石蠟標(biāo)本行4 μm連續(xù)切片，作HE染色及免疫組化和必要的FISH檢測。

1.2 治療情況

46例患者既往均進(jìn)行手術(shù)治療，其中改良根治術(shù)41例（89.13%），保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)2例（4.35%），單純?nèi)榉壳谐g(shù)3例（6.52%）。6例（13.04%）患者術(shù)前進(jìn)行了新輔助化療，行術(shù)后化療者40例（94.3%），術(shù)后30例（65.22%）患者行內(nèi)分泌治療，術(shù)后放療者20例（43.48%）。局部復(fù)發(fā)后有42例（91.30%）患者進(jìn)行了手術(shù)治療，包括局部腫物切除和擴(kuò)大根治術(shù)，再次化療者43例（93.48%），復(fù)發(fā)后內(nèi)分泌治療者17例（36.96%），復(fù)發(fā)后行放療者39例（84.78%）。

1.3 研究方法

免疫組化判斷激素受體表達(dá)狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)選擇5個(gè)高倍鏡視野，計(jì)數(shù)500個(gè)以上細(xì)胞。細(xì)胞核著色判斷為陽性，根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)目及染色強(qiáng)度進(jìn)行半定量。0分：無陽性細(xì)胞；1分：陽性細(xì)胞1%～30%；2分：31%～70%；3分：71%～100%。再根據(jù)陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度分別計(jì)1、2、3 分（淺棕色1分，棕黃色2分，深棕色3分），每張切片進(jìn)行兩項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加，0分為陰性，1～2分為+，3～4分為+ +，5～6分為+ + +。其中“+”以上的ER、PR均標(biāo)記為陽性，“+ + +”以上或“+ +”經(jīng)FISH檢測為（+）的Her-2記為陽性（過表達(dá)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采集數(shù)據(jù)均用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的原發(fā)灶與局部復(fù)發(fā)灶間表達(dá)的差異用χ2 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 HR、Her-2受體在乳癌原發(fā)灶及局部復(fù)發(fā)灶中的表達(dá)

該研究中的46例乳腺癌病例原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶ER、PR和Her-2受體的免疫組化檢測結(jié)果見表1。所有46例患者中原發(fā)灶有32例ER呈陽性， 30例PR呈陽性，陽性率分別為69.57%、65.22% ，在局部復(fù)發(fā)灶中，ER陽性的患者有15例， PR陽性的患者有12例，陽性率分別為32.61%、26.09%。另外46例患者原發(fā)灶中Her-2陽性的有11例，陽性率為23.91%，而在局部復(fù)發(fā)灶中Her-2陽性的患者有21例，陽性率為45.65%。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶中ER、PR和Her-2受體的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 ER、PR及Her-2在乳腺癌原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶中的表達(dá)[n（%）]

注：行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，與原發(fā)灶比較，P<0.05。

2.2 原發(fā)灶與局部復(fù)發(fā)灶中HR、Her-2受體表達(dá)的變化

46例患者中， 有20例ER由原發(fā)灶中的陽性轉(zhuǎn)為陰性，3例由陰性轉(zhuǎn)為陽性，總變化數(shù)為23例，變化率為50 %。PR由陽性轉(zhuǎn)為陰性的有22例，由陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃缘挠?例， 總變化數(shù)為26例，變化率為56.52%。14例患者的Her-2受體由低表達(dá)轉(zhuǎn)化為過表達(dá)，而有4例患者則由過表達(dá)轉(zhuǎn)化為低表達(dá)，總變化數(shù)為18例，變化率為39.13 %。

3 討論

隨著近年來發(fā)病率的逐年遞增，乳腺癌已居我國女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位[2]。目前乳腺癌治療主要采取以手術(shù)為主，化療、放療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療為輔的綜合治療模式。作為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，內(nèi)分泌治療正受到越來越多的重視。有數(shù)據(jù)顯示，ER、PR均為陽性的患者內(nèi)分泌治療有效率可達(dá)到70%[3]，而激素受體（HR）表達(dá)是決定內(nèi)分泌治療有效的主要因素。一項(xiàng)對30 000多乳腺癌患者的meta分析顯示，只有ER和/或PR陽性的患者可從輔助他莫昔芬的治療中獲益[4]。Her-2作為一種原癌基因，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系， 其過度表達(dá)提示預(yù)后不良。Ross JS等研究顯示，原發(fā)性乳腺癌患者中有10%～34%存在Her-2的過表達(dá)[5]。曲妥珠單抗（赫賽?。┦且环N針對Her-2的人源化單克隆抗體，目前因?qū)er-2過表達(dá)的乳腺癌較好的靶向治療作用而得到臨床重視[6]。

因此，準(zhǔn)確測定ER、PR和Her-2的表達(dá)對于指導(dǎo)治療是極其重要的。目前的臨床工作中，對ER、PR和Her-2表達(dá)狀況的判斷主要依據(jù)既往原發(fā)灶的檢測，而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶并不常規(guī)行免疫組化檢測。一些臨床研究顯示這些指標(biāo)在乳腺癌原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中存在表達(dá)差異。

Broom等[7]對100例乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中ER變化率為17.7%（P<0.01），PR的變化率為37.3%（P<0.01）。Lower EE等檢測乳腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中ER的變化率為30%，PR的變化率為19.5%[8]。Guarneri V等[9]研究顯示原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的ER、PR在原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶之間的變化率分別為23%（17/75）、36%（27/75）。Idirisinghe PK等[10]研究提示ER、PR在轉(zhuǎn)移灶中的差異率高于局部復(fù)發(fā)灶。管小青等[11]的研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后的乳腺癌組織中ER和PR表達(dá)率均下降。該研究收集的46例局部復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，ER變化率為50 %，PR變化率為56.52%，高于相關(guān)報(bào)道結(jié)果，可能與研究中患者的選擇差異及樣本量偏少有關(guān)。另外我們發(fā)現(xiàn)，與其他研究相似，原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶中PR的變化率高于ER，這可能提示隨著腫瘤進(jìn)展，ER受體后通路更容易改變。復(fù)發(fā)后PR由陽性轉(zhuǎn)為陰性的病人占比例很大，與臨床中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移更傾向于受體陰性患者的現(xiàn)象一致[12]。

Lower EE等[13]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶與復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶中的Her-2表達(dá)有明顯不符（33.3%）。Santinelli A等[14]報(bào)道在原發(fā)灶和局部復(fù)發(fā)灶中Her-2的變化率為13.3%。Guarneri V等[9]研究顯示Her-2變化率為16%，其中10例由陰性轉(zhuǎn)為陽性。我們該研究中的Her-2變化率為39.13 %，其中由陽性變?yōu)殛幮缘挠?例，陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃缘挠?4例，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Her-2在復(fù)發(fā)灶中的陽性率高于原發(fā)灶，也提示了疾病進(jìn)展。

目前ER、PR和Her-2表達(dá)變化的分子學(xué)機(jī)制尚未得到解釋，這可能是腫瘤在進(jìn)展過程中基因轉(zhuǎn)化[15]或腫瘤的內(nèi)在異質(zhì)性的結(jié)果，且治療過程中篩選下來的耐藥基因也有可能對這一過程造成影響。LAJOS PUSZTAI等[16]從技術(shù)層面研究了受體表達(dá)不一致的原因可能是因?yàn)榻M織固定、抗體和染色方法的不同。Rhodes A等[17]研究發(fā)現(xiàn)固定時(shí)間長短也會(huì)對ER陽性率產(chǎn)生影響，如果固定時(shí)間短，一些原本ER強(qiáng)陽性的腫瘤可能被檢測為完全陰性。為達(dá)到技術(shù)誤差的最小化應(yīng)對原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)灶同時(shí)進(jìn)行檢測，或用更具確定性的方法來重新檢測不一致的病例。

綜上所述，ER、PR和Her-2在乳腺癌原發(fā)灶與局部復(fù)發(fā)灶組織中的表達(dá)存在差異，且這種差異提示預(yù)后的不同。對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶重新進(jìn)行受體檢測可更客觀地對患者進(jìn)行預(yù)后評估，并帶來更多的個(gè)體治療機(jī)會(huì)。由于該研究病例數(shù)量有限，且為回顧性分析，有必要從大型前瞻性研究中獲得更多信息。

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（收稿日期：2013-12-26）

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