血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)的隨訪觀察

鄭金亮，楊正國(guó)，王 霜，楊 波，賈 偉，徐 磊

β細(xì)胞胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)［1］。測(cè)定并評(píng)價(jià)β細(xì)胞胰島素分泌功能對(duì)準(zhǔn)確判斷治療前病情、制定2型糖尿病個(gè)體化的治療方案和提高血糖達(dá)標(biāo)率等方面具有重要的臨床意義。筆者通過前期的回顧性研究初步提出了β細(xì)胞分泌功能的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］，即Ⅰ級(jí)（輕度異常）：C 肽峰值≥4．5 ng／ml，Cp／Co（C 肽峰值和基礎(chǔ)值的比值）≥4．5；Ⅱ級(jí)（中度異常）：C 肽峰值在 3．0～4．5 ng／ml，Cp／Co 介于 3．0～4．5； Ⅲ級(jí)（重度異常）：C 肽峰值＜3．0 ng／ml，Cp／Co＜3．0。為驗(yàn)證該標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性，筆者前瞻性觀察了2011—2012年在筆者所在醫(yī)院就診、血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能的動(dòng)態(tài)變化情況?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇2011年01月—2012年12月在筆者所在醫(yī)院就診、診斷明確、臨床資料完整、血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7．0%）的 2 型糖尿病患者884例（診斷根據(jù)2010年中國(guó)糖尿病防治指南建議的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］）。男455例，女429例；年齡 28～70 歲，平均（53．9±8．8）歲。體重指數(shù)20．19～27．94 kg／m2，平均（24．43±2．02） kg／m2，病程平均（6．0±5．3）年 ，HbA1c5．3%～6．9%，平均（6．28±0．45）%。均正在筆者所在醫(yī)院門診接受正規(guī)降糖治療，且能定期隨訪的當(dāng)?shù)鼐用瘛?/p>

1．2 方法

1．2．1 排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前有下列情況之一者可排除：血糖未控制達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7．0%），患糖尿病急性并發(fā)癥，并發(fā)或伴發(fā)嚴(yán)重心腦血管疾病、肝功能不全、腎功能不全、胃腸功能障礙、嚴(yán)重的感染、使用影響糖代謝的藥物、貧血、妊娠、惡性腫瘤等。

1．2．2 樣本估算 應(yīng)用公式［4］通過計(jì)算得到本研究的每組的樣本量為235例，考慮其最大失訪率為20%，故每組樣本量至少為282例。

1．2．3 基線觀察指標(biāo) 所有患者均禁食10 h，次日空腹取靜脈血測(cè)肝腎功能、血脂、血液分析、HbA1c，并口服75 g葡萄糖行C肽釋放試驗(yàn)，分別于0、30、60、120、180 min取血標(biāo)本測(cè)定血糖、C 肽。

1．2．4 分組并干預(yù)措施 所有入組患者根據(jù)其C肽水平按照β細(xì)胞胰島素分泌功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ～Ⅲ級(jí)［2］，即Ⅰ級(jí) 285 例、Ⅱ級(jí) 296 例、Ⅲ級(jí) 303 例。維持其降糖治療，每隔3～5 d記錄患者血糖情況，及時(shí)調(diào)整治療，保持血糖穩(wěn)定。

1．2．5 觀察終止 出現(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)中的任一情況——治療依從性差、失訪、濫用降糖藥物及要求退出本項(xiàng)觀察研究等情況可停止隨訪，但需記錄并分析原因。

1．2．6 隨訪間隔及指標(biāo) 隨訪3個(gè)月，再次測(cè)定患者的HbA1c，并口服75 g葡萄糖行C肽釋放試驗(yàn)，分別于 0、30、60、120、180 min 取血標(biāo)本測(cè)定血糖、C肽評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞分泌功能。

1．2．7 指標(biāo)檢測(cè)方法 HbA1c（%，色譜法，伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上海有限公司，Bia－Rad－D10）、C 肽（ng／ml，放射免疫法，上海核所日環(huán)光電儀器有限公司，SN－6100型全自動(dòng)放射免疫γ計(jì)數(shù)器）。根據(jù)空腹血糖、空腹C肽結(jié)果，采用改良后的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR＝1．5＋空腹血糖×空腹 C 肽 ／2800）［5］。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 組間構(gòu)成比的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；所有數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS17．0； 以 P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 3個(gè)月隨訪情況 在884例中798例順利完成本研究。其中2例（Ⅱ級(jí)）失訪，1例（Ⅰ級(jí)）因腦梗死住院治療退出本研究；另有84例（Ⅰ級(jí)13例、Ⅱ級(jí)27例、Ⅲ級(jí)43例）隨訪3個(gè)月后復(fù)查HbA1c≥7．0%被排除。最后完成3個(gè)月隨訪觀察的患者各級(jí)分別為：Ⅰ級(jí)271例、Ⅱ級(jí)267例、Ⅲ級(jí)260例。

2．2 胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)隨訪3個(gè)月前后變化情況 在798例順利完成本研究的患者隨訪3個(gè)月后，再次按照胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)［2］，即Ⅰ級(jí) 280 例，Ⅱ級(jí) 265 例，Ⅲ級(jí) 253 例；與入組時(shí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪3個(gè)月前后患者的胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)無明顯變化（表1）。

表1 隨訪3個(gè)月前后胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)情況

2．3 隨訪各級(jí)胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)符合率在隨訪3個(gè)月后，各級(jí)組內(nèi)胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)的變化情況：總的符合率為91．23%，其中Ⅰ級(jí)有14 例（5．17%）患者變?yōu)棰蚣?jí)，其符合率為 94．83%；Ⅱ級(jí)分別有 21 例（7．87%）和 14 例（5．24%）轉(zhuǎn)為Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)，其符合率為86．89%；Ⅲ級(jí)分別有2例（0．77%）和 19 例（7．31%）轉(zhuǎn)為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)，其符合率為 91．92%。

2．4 患者胰島β細(xì)胞分泌功能改善的原因 與治療前相比，胰島β細(xì)胞分泌功能改善患者（42例，5．3%）BMI 明顯下降 ［（25．73±1．97） vs（24．56±2．13） kg／m2，t＝2．613，P＜0．05）］和 HOMA－IR 亦下降［（3．13±0．72） vs（2．65±0．67），t＝3．163，P＜0．05）；而胰島 β細(xì)胞分泌功能無變化的患者（728例，91．23%） 治療后的 BMI、HOMA－IR 及 HbA1c 等情況無顯著變化（P＞0．05；表2）。

表2 胰島β細(xì)胞分泌功能無變化的患者其相關(guān)指標(biāo)

3 討 論

3．1 血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者其胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)隨訪3個(gè)月前后基本一致 本研究顯示，在3個(gè)月的隨訪觀察中，血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者其胰島β細(xì)胞分泌功能變化不明顯，其分級(jí)總符合率高達(dá)91．23%；前后比較顯示，其BMI、HOMA－IR、HbA1c 及血脂等情況均無明顯變化。研究已證實(shí)，與胰島素抵抗伴存的糖毒性、脂毒性等均會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能的逐漸衰竭［6，7］。因此，維持2型糖尿病患者血糖及血脂穩(wěn)定達(dá)標(biāo)，并控制其BMI等胰島素抵抗的因素，能有效延緩胰島β細(xì)胞分泌功能的衰竭。這與最近發(fā)表的一項(xiàng)小樣本觀察研究結(jié)果相似［8］。鑒于其在一定時(shí)間內(nèi)的高符合率，胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者胰島β細(xì)胞分泌功能，有效指導(dǎo)患者的降糖治療，可在臨床推廣應(yīng)用。需要注意的是，本研究?jī)H隨訪觀察了3個(gè)月，時(shí)間較短，2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)的長(zhǎng)期變化尚需進(jìn)一步隨訪研究。

3．2 部分血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能改善及其原因 本研究中，與入組前相比，有5．3%的患者胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)較前改善；分析其臨床特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，其BMI和HOMA－IR下降，故其原因可能為體重的下降和胰島素抵抗的減輕。最近的一項(xiàng)研究提出，β細(xì)胞去分化是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的重要機(jī)制，β細(xì)胞在受到代謝應(yīng)激后的主要改變是去分化而非凋亡，此時(shí)處于一種功能靜止的狀態(tài)，當(dāng)代謝應(yīng)激改善后即可恢復(fù)到具有感受血糖、產(chǎn)生和分泌胰島素的功能狀態(tài)［9，10］。研究顯示，2型糖尿病患者長(zhǎng)期的血糖改善源于其胰島β細(xì)胞分泌功能的改善，尤其是第一時(shí)相胰島素分泌的恢復(fù)［8，11］。 以上說明，逆轉(zhuǎn)胰島 β 細(xì)胞分泌功能的衰竭是可能的，且其關(guān)鍵是在保持血糖達(dá)標(biāo)的前提下，積極改善胰島素抵抗。在臨床實(shí)踐中，糖尿病醫(yī)師應(yīng)密切隨訪使2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)，并積極改變不良的生活方式，使體重達(dá)標(biāo)，將更有利于糖尿病的三級(jí)預(yù)防策略。

3．3 不足之處及進(jìn)一步的研究方向 在目前情況下，準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)或評(píng)估胰島β細(xì)胞分泌功能是困難的。應(yīng)用OGTT試驗(yàn)中胰島素或C肽的峰值及其與基礎(chǔ)值的比值建立的2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)C肽的基礎(chǔ)值不在其正常參考值范圍時(shí)，其峰值的絕對(duì)值能更好地反應(yīng)患者胰島β細(xì)胞分泌功能；該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)雖略顯單薄，但是簡(jiǎn)便、易行，有助于臨床醫(yī)師“有的放矢”地進(jìn)行降糖藥物的選擇，尤其是規(guī)范胰島素等降糖藥物的臨床應(yīng)用。

由于存在應(yīng)用胰島素治療的患者，本研究用C肽來評(píng)價(jià)患者的胰島β細(xì)胞分泌功能；對(duì)于胰島β細(xì)胞分泌功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)切點(diǎn)的選擇，是基于其與患者治療方案的相關(guān)性，尚需設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。鑒于糖毒性可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌功能衰竭急性加重，故在觀察人群的選擇上，筆者僅觀察了血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7．0%）的 2型糖尿病患者，且僅觀察了3個(gè)月，時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步隨訪觀察。

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