中藥注射液治療我國(guó)晚期乳腺癌隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

肖妤　高楊楊　胡綱

【摘要】 目的：對(duì)中藥注射液治療晚期乳腺癌的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，明確中藥注射液治療晚期乳腺癌的療效及存在的問題。方法：選擇“萬方數(shù)據(jù)庫(kù)”（1989-2013）及“中國(guó)知網(wǎng)”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉(zhuǎn)移性乳腺癌”、“隨機(jī)”、“對(duì)照”為檢索詞，對(duì)1979年1月-2013年12月期刊發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、組間均衡性、盲法、隨訪、依從性及統(tǒng)計(jì)方法等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共20篇。缺乏多中心臨床研究，有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)2篇（10%）；有明確療效判定標(biāo)準(zhǔn)的16篇（80%）；做組間均衡性比較11篇（55%）；正確使用隨機(jī)分配方法的6篇（30%）；所有文獻(xiàn)均未描述對(duì)受試對(duì)象的依從性檢測(cè)；有隨訪記錄的2篇（10%）；正確使用統(tǒng)計(jì)方法15篇（70%），確切給出檢驗(yàn)值的5篇（20%）；所有文獻(xiàn)均報(bào)道了不良反應(yīng)。結(jié)論：中藥注射液治療晚期乳腺癌的研究中，40%及60%的文獻(xiàn)分別指出中藥注射液聯(lián)合化療在總有效率及生活質(zhì)量評(píng)分方面優(yōu)于單純化療組，但缺乏多中心研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，隨機(jī)、分配隱藏和隨訪、依從性等有關(guān)研究方案質(zhì)量的評(píng)價(jià)較低。

【關(guān)鍵詞】 中藥注射液； 晚期乳腺癌； 隨機(jī)對(duì)照； 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

乳腺癌是威脅婦女健康的常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，而晚期乳腺癌患者很難治愈[1]。隨著發(fā)病率的上升，晚期乳腺癌的治療手段也逐漸多元化，目前臨床實(shí)踐中醫(yī)藥結(jié)合手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌及生物免疫治療已成為腫瘤綜合治療中的一種重要手段，在乳腺癌化療過程中給予中藥注射液聯(lián)合治療在臨床應(yīng)用中比較普遍[2-4]。大量研究顯示中藥注射液能夠較為有效地減輕癌癥患者化療所致的不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量并提高機(jī)體免疫功能，但由于大部分中藥類臨床研究并未按照循證醫(yī)學(xué)的研究方法進(jìn)行科學(xué)、合理的研究設(shè)計(jì)，臨床研究不規(guī)范，臨床療效大多缺乏客觀的循證依據(jù)[5-6]。本研究收集了近30年中藥注射液治療晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)資料，按照循證醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)的評(píng)價(jià)體系對(duì)臨床研究的總體質(zhì)量予以評(píng)估，客觀評(píng)價(jià)中藥注射液治療晚期乳腺癌的療效，分析存在的問題，為中藥注射液治療晚期乳腺癌的研究工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 根據(jù)國(guó)際Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[7]，選擇“萬方數(shù)據(jù)庫(kù)”（1989-2013）、“中國(guó)知網(wǎng)”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉(zhuǎn)移性乳腺癌”、“隨機(jī)”、“對(duì)照”為檢索詞，對(duì)1979年1月-2013年12月間國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 研究方法 對(duì)所得文獻(xiàn)根據(jù)文題和摘要，按“納入和排除標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行篩選，初篩出符合條件的文獻(xiàn)后，從數(shù)據(jù)庫(kù)下載全文以進(jìn)行進(jìn)一步分析。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[8]標(biāo)準(zhǔn)：（1）在多個(gè)患者中進(jìn)行的一種研究；（2）同期比較兩種或多種干預(yù)措施，干預(yù)方法包括各種治療方法，對(duì)照組包括安慰劑、陽(yáng)性藥物或空白對(duì)照等；（3）采用隨機(jī)分配方法將受試對(duì)象分入不同組別。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)：（1）非藥物治療性臨床試驗(yàn)，包括護(hù)理、診斷方法、并發(fā)癥治療、中西醫(yī)理療方法等；（2）無對(duì)照的臨床治療試驗(yàn)；（3）歷史性對(duì)照的研究；（4）疾病組與非疾病組的對(duì)照試驗(yàn)；（5）按患者特征如性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、不同病因疾病等進(jìn)行分配的試驗(yàn)；（6）細(xì)胞、組織及動(dòng)物研究；（7）系統(tǒng)評(píng)價(jià)或綜述類文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索詞從“中國(guó)知網(wǎng)”及“萬方數(shù)據(jù)庫(kù)”檢索到文獻(xiàn)453篇，進(jìn)一步閱讀全文，參考納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)分析資料，剔除非藥物治療、診斷標(biāo)準(zhǔn)不符、重復(fù)發(fā)表、對(duì)照藥選擇存在缺陷及未獲得全文的文獻(xiàn)，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥類文獻(xiàn)38篇，剔除18篇非注射液類中藥文獻(xiàn)，共計(jì)20篇中藥注射液有效文獻(xiàn)[9-28]。

2.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 采用西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)20篇（100%）；同時(shí)采用西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)3篇（15%）。所有文章均未明確指出納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用WHO腫瘤病灶療效標(biāo)準(zhǔn)判定有效率的文獻(xiàn)16篇（80%），采用Karnofsky評(píng)價(jià)生活質(zhì)量改善的文獻(xiàn)15篇（75%），采用WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判定毒副反應(yīng)的文獻(xiàn)16篇（80%），采用T淋巴細(xì)胞亞群評(píng)價(jià)機(jī)體免疫功能改善的文獻(xiàn)7篇（35%），采用中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則判定中醫(yī)癥候改善情況的文獻(xiàn)3篇（15%）。

2.4 試驗(yàn)方案的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4.1 組間均衡性 進(jìn)行性別、年齡、病程等組間基線統(tǒng)計(jì)學(xué)比較的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)共11篇（55%）；8篇（40%）只對(duì)性別、年齡、病程做了簡(jiǎn)單描述，未見明確用統(tǒng)計(jì)學(xué)描述的組間均衡性比較；1篇（5%）未記錄基線資料。

2.4.2 隨機(jī)化的質(zhì)量及分配方案隱藏 14篇（70%）文獻(xiàn)提到“隨機(jī)”，但沒有詳細(xì)記錄隨機(jī)方法。具體且正確使用隨機(jī)分配方法的共6篇（30%），均采用隨機(jī)數(shù)字表法。所有文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)分配方法隱藏。

2.4.3 樣本含量 樣本量小于50例的文獻(xiàn)3篇（15%），50～100例的14篇（70%），101～150例的2篇（10%），大于150例的1篇（5%），所有文獻(xiàn)均沒有描述樣本量的估算方法。試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本量比例等于1：1的共9篇（45%），其余為非等量對(duì)照。

2.4.4 盲法、依從性及隨訪記錄 所有研究都采用開放性試驗(yàn)，無文獻(xiàn)描述對(duì)受試對(duì)象依從性進(jìn)行檢測(cè)的措施。僅有2篇文獻(xiàn)（10%）提及對(duì)部分納入病例進(jìn)行了隨訪，1篇隨訪數(shù)據(jù)不詳，1篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了對(duì)照組及試驗(yàn)組的部分患者遠(yuǎn)期療效。所有文獻(xiàn)均未對(duì)退出與脫落病例進(jìn)行描述，且納入患者都進(jìn)行了療效分析。

2.4.5 不良反應(yīng)的描述 所有文獻(xiàn)均提到對(duì)不良反應(yīng)及安全性的觀察，其中14篇（70%）記錄了白細(xì)胞下降，15篇（75%）記錄了胃腸道反應(yīng)，8篇（40%）記錄了脫發(fā)的發(fā)生，5篇（25%）記錄了血小板下降，4篇（20%）記錄了肝腎功能的異常表現(xiàn)，4篇（20%）記錄了骨髓抑制，3篇（15%）記錄了疼痛緩解程度，3篇（15%）記錄了外周神經(jīng)毒性的發(fā)生，3篇（15%）記錄了心電圖異常，且90%的文獻(xiàn)報(bào)道中藥注射液聯(lián)合化療對(duì)比單純化療能夠更有效的降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，還有少量的文獻(xiàn)記載了口腔潰瘍、手足綜合征、心臟毒性、靜脈炎、腹瀉、便秘、黏膜炎等不良反應(yīng)的偶發(fā)（小于等于2篇文獻(xiàn)）。endprint

2.4.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有文獻(xiàn)均對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正確使用統(tǒng)計(jì)方法者15篇（70%）；錯(cuò)誤使用統(tǒng)計(jì)方法者5篇（30%）；未對(duì)所使用的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行說明，僅以“經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析”等詞表示者5篇（25%）。最常采用的統(tǒng)計(jì)方法為卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。確切給出檢驗(yàn)值的有5篇（20%）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，中藥注射液治療晚期乳腺癌缺乏多中心臨床研究，雖然20篇文獻(xiàn)都采用了西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但僅有2篇文獻(xiàn)明確提出采用《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》確定研究人群，所有文章都提到有明確的病理診斷，但未指出病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。大部分文獻(xiàn)以有效率和生活質(zhì)量改善作為主要的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，40%的文獻(xiàn)報(bào)道中藥注射液聯(lián)合化療的總有效率優(yōu)于單純化療，60%的文獻(xiàn)報(bào)道了中藥注射液聯(lián)合化療的生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于單純化療。不良反應(yīng)的報(bào)道比較分散，記錄了共計(jì)16種不良反應(yīng)的發(fā)生，中藥注射液聯(lián)合化療對(duì)不良反應(yīng)有較為有明顯改善的多集中在白細(xì)胞的降低和惡心嘔吐。7篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)的影響，CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+具有不同程度的改善，其中6篇報(bào)道了中藥注射液聯(lián)合化療在治療前后的CD4+/CD8+有顯著性增高，而單純化療則沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。統(tǒng)一的療效判定標(biāo)準(zhǔn)是臨床研究的關(guān)鍵前提之一，它可從一定程度上排除異質(zhì)性的影響，更真實(shí)的反映臨床療效。因此，研究中采用普遍使用的公認(rèn)、量化的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)將有助于客觀反映中藥治療疾病的優(yōu)勢(shì)，提高晚期乳腺癌臨床試驗(yàn)的質(zhì)量?？傮w來看，中藥注射液對(duì)晚期乳腺癌的療效主要反映在提高患者生活質(zhì)量、機(jī)體免疫功能和降低不良反應(yīng)上。

研究結(jié)果中較為突出的一個(gè)問題是隨機(jī)化方法和分配方案的隱藏。不完全隨機(jī)或隨機(jī)方法不夠科學(xué)可靠均會(huì)影響對(duì)治療效應(yīng)的評(píng)價(jià)，非隨機(jī)研究有30%的可能存在偏倚，這就增加了因?yàn)椴煌幕€標(biāo)準(zhǔn)分配患者而導(dǎo)致選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)[29-31]。筆者的研究結(jié)果顯示，僅有6篇（30%）文獻(xiàn)闡釋了正確的隨機(jī)分配方法，無任何納入文獻(xiàn)描述了隨機(jī)分配方案隱藏。不實(shí)施分配隱藏會(huì)夸大30%～41%的治療效應(yīng)，而避免偏倚風(fēng)險(xiǎn)最有效的方法則是合理使用隨機(jī)化分配隱藏[32-33]。因此，臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循隨機(jī)化原則，使已知和未知的混雜因素得到齊同和均衡，提高研究結(jié)果的正確程度[34]。

在臨床研究開始前對(duì)樣本量進(jìn)行估算有利于提高論證強(qiáng)度，我國(guó)現(xiàn)行的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）中也提到新藥臨床試驗(yàn)必須進(jìn)行樣本量估算[35]。本次納入的所有文獻(xiàn)均未提到樣本含量的估算依據(jù)，而樣本含量過小不能體現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果的代表性，試驗(yàn)結(jié)論缺乏說服力；樣本含量過大則會(huì)造成不必要的資源和經(jīng)費(fèi)浪費(fèi)。此外，除2篇文獻(xiàn)有對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪外，其他均未提及隨訪觀察。隨訪是驗(yàn)證一種治療方案是否有效的重要手段，特別是對(duì)于癌癥患者，除看近期效果外，總體生存率也是癌癥治療關(guān)注的重點(diǎn)，故在今后的相關(guān)研究中對(duì)此應(yīng)更加重視。

綜上所述，中藥注射液治療晚期乳腺癌應(yīng)嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)的方法進(jìn)行科研設(shè)計(jì)，才能有效地提高中藥注射液治療晚期乳腺癌臨床研究的科學(xué)性和有效性，從科研設(shè)計(jì)與研究水平上實(shí)現(xiàn)總體提升。

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（收稿日期：2014-03-19） （本文編輯：蔡元元）endprint