貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移放療后壞死的臨床觀察

何吉洪　龍江

【摘要】 目的：研究貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移放療后壞死（RN）的效果。方法：回顧性分析腦轉(zhuǎn)移放療后壞死患者14例的臨床資料，所有患者均接受貝伐單抗治療10～15 mg/（kg·2周）。比較治療前后RN的MRI圖像改變情況和臨床癥狀的觀察。結(jié)果：貝伐單抗治療后第1次隨訪相對(duì)于治療前的RN平均體積在MRI釓增強(qiáng)T1加權(quán)圖像和磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）圖像中縮小分別為67.8%和63.3%；第2次隨訪為66.8%和67.3%；遠(yuǎn)期隨訪縮小52.2%和增加56.7%。第1次隨訪和第2次隨訪與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有患者在接受貝伐單抗治療后均開始皮質(zhì)醇減量治療，其中13例患者RN相關(guān)癥狀均有改善并較為穩(wěn)定，均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血或其他副作用。結(jié)論：貝伐單抗用于治療腦轉(zhuǎn)移RN臨床效果明顯，并能減少皮質(zhì)醇用量。

【關(guān)鍵詞】 貝伐單抗； 腦轉(zhuǎn)移； 放射性壞死

腦轉(zhuǎn)移是最常見的腦腫瘤，放射性治療為其提供了一種非侵襲治療方式以改善癥狀和延長(zhǎng)生命，但是放射性治療后出現(xiàn)的壞死成為目前治療的難題[1-2]。RN（放射性壞死）的治療包括皮質(zhì)醇、抗血小板、抗凝、高壓氧、手術(shù)切除治療和激光填隙熱療；其中以皮質(zhì)醇治療為標(biāo)準(zhǔn)治療，激光填隙治療能對(duì)皮質(zhì)醇難治的深部的RN有較好的效果，但屬于有創(chuàng)治療[1-4]。由于皮質(zhì)醇的長(zhǎng)期治療會(huì)帶來(lái)各種副作用，急需一種新的藥物來(lái)代替或減少皮質(zhì)醇的用量。最近發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用在RN病理形成中有重要的作用。有研究表明，在RN病灶中有VEGF的過(guò)表達(dá)，放射性損傷的程度也與VEGF的表達(dá)有關(guān)[5-6]。這些研究都為VEGF阻斷劑貝伐單抗治療RN提供了理論的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院近年來(lái)符合要求的患者14例，8例為非小細(xì)胞肺癌，6例為乳腺癌。同時(shí)收集患者的臨床和病理學(xué)資料，入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷為腦轉(zhuǎn)移放射治療后并發(fā)放射性壞死，且用貝伐單抗治療時(shí)間超過(guò)2年。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者必須接受高劑量的單個(gè)或多個(gè)病灶的放射性治療。（2）接受放射性治療后，患者的MRI增強(qiáng)對(duì)比顯示有病灶擴(kuò)大的表現(xiàn)。（3）影像學(xué)表現(xiàn)為蜂窩狀，肥皂泡樣的壞死性特征而不是腫瘤復(fù)發(fā)，晚期病灶在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為低灌注，PET/CT表現(xiàn)為18-FDG低攝取。所有患者從診斷為RN到接受貝伐單抗治療平均時(shí)間為59.4 d。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 14例患者分別先后接受了全腦放療或/和立體定向放射治療（SRS）。診斷為RN后，所有患者接受劑量為10～15 mg/（kg·2周）的貝伐單抗治療，同時(shí)接受皮質(zhì)醇0.2～24 mg/d的減量治療。在接受貝伐單抗治療前，由于需控制癥狀有10例患者應(yīng)用了皮質(zhì)醇0.5 ～30 mg/d的治療，有3例由于腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移未使用皮質(zhì)醇。

1.2.2 研究方法 應(yīng)用FLAIR和釓增強(qiáng)后T1加權(quán)圖像分析和評(píng)價(jià)RN的體積變化情況，層厚為5 mm，無(wú)間隔。其中，增強(qiáng)后T1加權(quán)圖像用來(lái)測(cè)量病灶的擴(kuò)大，F(xiàn)LAIR用來(lái)測(cè)量病灶周圍水腫情況。將收集的影像學(xué)資料分為貝伐單抗治療前、第1次隨訪、第2次隨訪、遠(yuǎn)期隨訪四組。治療前為診斷為RN的21 d內(nèi)的影像學(xué)資料，第1次隨訪為治療后45 d內(nèi)的影像學(xué)資料，第2次隨訪為第1次隨訪后的第90天內(nèi)，遠(yuǎn)期隨訪為第2次隨訪后的30 d后。病灶體積變化由1位高年資副主任影像醫(yī)師通過(guò)Volume Viewer 11.3和 in-house contouring software 測(cè)量增強(qiáng)和非增強(qiáng)的MRI圖像體積。皮質(zhì)醇的用量從治療前的0.5～30 mg/d根據(jù)具體情況減少0.2～24 mg/d。由于臨床癥狀的復(fù)雜性和個(gè)體特異性，故不作客觀評(píng)價(jià)，只作主觀上的參考。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

貝伐單抗治療后，均有皮質(zhì)醇用量的減少，其中13例患者RN相關(guān)癥狀均有改善并較為穩(wěn)定，均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血或其他副作用。貝伐單抗治療前組為接受治療前平均10 d（4～21 d）接受MRI檢查，增強(qiáng)和非增強(qiáng)MRI圖像體積分別為68.9 cm3（20.3～158.9 cm3）和8.9 cm3（2.6～15.9 cm3）。第1次隨訪RN在MRI增強(qiáng)和非增強(qiáng)體積分別減小平均為67.8%（23.2%～98.6%）和63.3%（46.9%～88.3%）。第2次隨訪的體積減小變化分別為治療前的66.8%（14.4%～99.4%）和67.3%（2.3%～76.5%）。遠(yuǎn)期隨訪（n=9）平均時(shí)間為110 d（80～135 d），RN的MRI增強(qiáng)與非增強(qiáng)體積變化相對(duì)于治療前為減小52.2%（-98.3%～42.2%）和增加56.7%（76.2%～316.1%）。體積減小最大為第1次隨訪，第1次隨訪和第2次隨訪與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

放射治療是治療腦轉(zhuǎn)移最主要的方式，其1年局部控制率和1年生存率都有明顯的提高[7]。放射治療又包括全腦放療、立體定向放射治療和調(diào)強(qiáng)適應(yīng)形放射治療。全腦放療聯(lián)合立體定向治療較聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適應(yīng)形放射治療有更高的控制率和減少對(duì)周圍組織的損傷[8]。李明等[9]對(duì)42例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用全腦放療聯(lián)合立體定向治療的分析中發(fā)現(xiàn)能明顯抑制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)和提高患者的生活質(zhì)量。但是，接受放射治療患者中有一小部分人會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥如：放射性壞死[10]。腦轉(zhuǎn)移放療后壞死是一種能引起急劇的影像學(xué)和臨床癥狀改變的放射性損傷，若不及時(shí)治療，會(huì)引起神經(jīng)功能進(jìn)行性減退。RN的診斷目前也存在爭(zhēng)議，認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)與腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別，Raimbault等[11]認(rèn)為MRI的形態(tài)學(xué)和再灌注分析有利于對(duì)放射性壞死的診斷。Leeman等[12]分析MRI圖像的水腫體積與損傷體積之比能鑒別RN和腫瘤復(fù)發(fā)，并認(rèn)為該比值大，損傷體積進(jìn)展慢的MRI圖像結(jié)果為RN的可能性很大。在此，該研究應(yīng)用MRI增強(qiáng)和FLAIR成像分別從灌注和水腫范圍上對(duì)RN的分析，基本符合對(duì)RN的診斷，若要確診，病理組織檢查仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。目前，對(duì)RN的治療仍然是個(gè)難題，雖然皮質(zhì)醇能有效地控制進(jìn)一步的惡化，但是長(zhǎng)期的副作用或其他相關(guān)禁忌證又限制了其應(yīng)用。以RN的發(fā)病機(jī)制為基礎(chǔ)，探討VEGF抑制劑貝伐單抗的效果，為RN的治療開辟新的途徑。在國(guó)內(nèi)外，貝伐單抗用于治療RN的研究多數(shù)來(lái)自于原發(fā)性腦腫瘤治療中引起的RN。Gonzalez等[1]回顧性分析了8例用貝伐單抗治療的原發(fā)性腦腫瘤放療后RN，發(fā)現(xiàn)治療后對(duì)比于治療前T1和FLAIR圖像病灶體積分別平均減小48%和60%。本研究應(yīng)用貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移RN中發(fā)現(xiàn)效果同樣明顯。治療后第1次隨訪為RN體積縮小最明顯，MRI增強(qiáng)和非增強(qiáng)分別為52.2%和56.7%，第2次隨訪基本上維持在第1次隨訪的水平上。遠(yuǎn)期隨訪可以看出MRI增強(qiáng)的RN體積繼續(xù)縮小，而FLAIR反映水腫或RN周邊的區(qū)域有所增加，可能與腫瘤復(fù)發(fā)引起的水腫有關(guān)。貝伐單抗是一種抗VEGF的單克隆抗體，具有抑制血管形成，降低血管通透性減輕水腫的作用。由于貝伐單抗對(duì)血管有抑制作用，若廣泛使用有導(dǎo)致腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。Letarte等[13]報(bào)道1195例使用貝伐單抗治療中154例中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血與其有關(guān)。本研究中貝伐單抗的使用劑量和次數(shù)均不大，均為發(fā)現(xiàn)有出血的副作用，由于研究樣本有限，需要作更大的樣本數(shù)量統(tǒng)計(jì)。非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌是兩種最常見引起腦轉(zhuǎn)移的腫瘤，這兩種最常見的腦轉(zhuǎn)移的藥物治療中，貝伐單抗也發(fā)揮這重要的作用，Yamamoto等[14]對(duì)乳腺癌及其腦轉(zhuǎn)移聯(lián)合貝伐單抗的化療中收到很好的反應(yīng)率。Schettino等[15]總結(jié)了貝伐單抗和其他抗血管制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療的重要作用并有較好的反應(yīng)率。因此，用貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移RN具有重要的意義。該研究也存在一些不足，研究樣本數(shù)量過(guò)少，RN的診斷由于病理活組織檢查困難有待進(jìn)一步提高確診率。endprint

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（收稿日期：2014-04-15） （本文編輯：蔡元元）endprint