制藥企業(yè)原料藥合成車間設(shè)備清洗驗證探討

劉佳峰++陳猛

摘 要：在原料藥的合成工序結(jié)束后，合成反應(yīng)所涉及的各罐會有相關(guān)物質(zhì)的殘留，如有機溶媒等，此時需要對清洗方法進(jìn)行研究和驗證，保證設(shè)備按照此清洗方案實施后能夠達(dá)到預(yù)期的目的，為下批反應(yīng)做好準(zhǔn)備。設(shè)備清洗驗證主要分為驗證方案準(zhǔn)備階段和驗證的實施兩個階段。該文對這兩個階段的主要流程進(jìn)行了梳理和探討。

關(guān)鍵詞：制藥 原料藥 合成 清洗驗證

中圖分類號：R955 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）08（a）-0229-01

1 清洗方案準(zhǔn)備階段

（1）對車間生產(chǎn)所涉及到的生產(chǎn)設(shè)備或者生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行仔細(xì)、全面的考察，以難以清洗的、具有代表性的部位作為取樣點。

（2）選擇生產(chǎn)中最難溶解或清洗的物質(zhì)作為待檢測物，以清洗結(jié)束后允許的最大殘留量最為合格標(biāo)準(zhǔn)，通過相應(yīng)的檢驗得出含量，用來確定設(shè)備清洗的程度，必要時可以考察清洗劑的殘留量。限度標(biāo)準(zhǔn)有以下三個原則。

①分析方法客觀上能達(dá)到的程度。如濃度限度在百萬分之十，適用于生產(chǎn)液態(tài)的產(chǎn)品。此限度只適用于殘留物能溶解到下批產(chǎn)品中且能均勻分布到整個批次的產(chǎn)品中去。

②生物活性限度。指下一批產(chǎn)品每日最大的使用劑量中，允許上一批產(chǎn)品的殘留量不得超過最小日劑量的千分之一，此限度適合于高致敏性和高生物活性的藥品。

③以目測檢驗為依據(jù)的限度。如不得有目視可見的殘留物質(zhì)。此項為半定量標(biāo)準(zhǔn)，為限度標(biāo)準(zhǔn)的補充項。

某些情況下，假如需要清洗的某活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性較弱，或在清洗和之后的存儲條件下不穩(wěn)定，反應(yīng)生成其他物質(zhì)，若該物質(zhì)對人有相對較大的毒性，則必須限制其在該產(chǎn)品中的含量。此種情況下，制定相應(yīng)殘留物的限度時必須考慮此類物質(zhì)對下一批產(chǎn)品帶來的影響。

若設(shè)備或區(qū)域清洗后立即投入下批次的生產(chǎn)，應(yīng)保證在清洗的過程中設(shè)備或區(qū)域不被污染，按相應(yīng)的規(guī)定控制微生物的級別。

（3）準(zhǔn)備待檢測物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品，并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

（4）清洗劑的選擇。

清洗劑的要求有：易溶解殘留物、不對設(shè)備產(chǎn)生損壞、清洗劑自身易被清洗。若在清洗過程中用到有機溶劑，則參考ICH中“殘留溶劑指南”的規(guī)定：一、二級溶劑不能作為清洗劑，三級溶劑可以作為清洗劑，且在下一批次的生產(chǎn)中，溶劑的殘留濃度不得超過初始溶劑濃度的0.5%。

（5）清洗方法的選擇。

清洗方法的制定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品、設(shè)備、工藝的特點，保證清洗的重現(xiàn)性和驗證結(jié)果的準(zhǔn)確性。清洗方法有以下幾個方面。

①確定清洗人的工作職責(zé)和清洗工作中應(yīng)注意的關(guān)鍵點。

②確定清洗的主體及詳細(xì)的要求。

③使用的清洗劑的名稱、配制方法、數(shù)量。

④使用的清洗工具及其清潔和存放的要求。

⑤清洗方式和相應(yīng)的要求。

⑥清洗頻率。

⑦清洗有效期及超過清洗有效期的辦法。

（6）取樣方式的確定。

目前較為認(rèn)可的取樣方式主要有最終淋洗水取樣和擦拭取樣。

①最終淋洗水取樣。此方法適用于設(shè)備內(nèi)表面較為光滑，管道較多且長度較長，或擦拭取樣不易接觸到的情況。具體方法：按照流洗水的流經(jīng)路線，選擇最下游一個或幾個排水處作為取樣口，按照微生物和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)則，收集清洗最后一次淋洗的水樣?；蛄芟唇Y(jié)束后，加入一定量的工藝用水，在設(shè)備內(nèi)循環(huán)后在規(guī)定位置取樣。

淋洗水樣需要檢驗殘留物的濃度和微生物污染水平。殘留物的檢測必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定清洗量。無菌藥品生產(chǎn)涉及到的淋洗水的可見異物和不溶性微粒應(yīng)符合無菌藥品的標(biāo)準(zhǔn)。

②擦拭取樣。此法適用于設(shè)備和設(shè)施表面殘留物的測定。用潔凈的或含有乙醇的棉棒擦拭相應(yīng)的位置，對最為難清潔的部位取樣，考察最難清潔的部位的殘留物水平，以此來評價整個生產(chǎn)設(shè)備的清洗狀況。

具體操作方法：

①擦拭面積的確定。擦拭面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在監(jiān)測方法的線性范圍內(nèi)。一般可取25 cm2或100 cm2。

②用適量的溶劑沾濕藥簽，擠壓除去多余的溶劑。

③平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣點的表面，擦拭的過程應(yīng)覆蓋整個表面，然后用藥簽的另一面進(jìn)行擦拭，但路線與之前的方向垂直。

④擦拭結(jié)束，將藥簽放在試管內(nèi)，將蓋旋緊。

⑤按步驟“②”浸濕藥簽，直接放至試管內(nèi)并旋緊，最為對照品。

⑥所有使用的試管應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、號碼、取樣位置、取樣日期、取樣目的等。

擦拭取樣用于微生物取樣時，應(yīng)使用無菌的擦拭棒，取樣步驟同上。

（7）檢測方法的確定

所選檢測方法應(yīng)對被檢測物質(zhì)有足夠的專屬性和靈敏度。若無法定的檢測方法，則需對新開發(fā)的檢驗方法做科學(xué)的驗證。

（8）驗證方案的起草和培訓(xùn)

驗證方案的內(nèi)容有：驗證目的、驗證人員、待檢測物質(zhì)、限度標(biāo)準(zhǔn)、清洗方式、檢驗方法及取樣方式。為保證清洗規(guī)程的可靠性，驗證至少重復(fù)3次，并且所有的數(shù)據(jù)均應(yīng)符合限度標(biāo)準(zhǔn)。

2 清洗實施階段

2.1 清洗實施前期

驗證方案批準(zhǔn)后，所有的工作必須按照該方案進(jìn)行，包括清洗、取樣、檢驗。獲取數(shù)據(jù)后，進(jìn)行結(jié)果評價，得出結(jié)論。若得出的結(jié)論無法保證清洗達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)，則需詳細(xì)查找原因，針對查找出的原因，進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)，然后進(jìn)行再次的驗證，直至結(jié)果達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。

當(dāng)試驗結(jié)束且達(dá)到預(yù)期的目的后，即可起草驗證報告。報告的內(nèi)容有以下幾個方面。

（1）清洗方案執(zhí)行情況的具體描述，并附清洗記錄。

（2）檢驗結(jié)果及其結(jié)論，并附檢驗報告和檢驗記錄。

（3）若有偏差，應(yīng)有說明，并附偏差記錄和調(diào)查。

（4）此次驗證的最終結(jié)論。

2.2 清洗實施后期

（1）清洗方法經(jīng)過驗證，判定合格，應(yīng)將其納入清洗規(guī)程，進(jìn)行日常監(jiān)控并確定再驗證的周期。

（2）當(dāng)發(fā)生某些變化時，應(yīng)重新進(jìn)行清洗方法的再驗證，驗證完成后，對相應(yīng)的清洗規(guī)程進(jìn)行修改。

變化舉例：

（1）清洗用的清洗劑改變，或者清洗程序有調(diào)整時。

（2）生產(chǎn)新產(chǎn)品且相對更難清洗時。

（3）清洗涉及到的設(shè)備或廠房有重大變更時。

3 結(jié)語

通過以上方法，可以保證清洗驗證的完整性和科學(xué)性，對企業(yè)清洗驗證的管理提供參考依據(jù)，為車間進(jìn)行實際的操作提供理論的指導(dǎo)，保證企業(yè)質(zhì)量管理的良好運行，為生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)高效的藥品打下良好的基礎(chǔ)。

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