體外受精－胚胎移植助孕后早期自然流產(chǎn)的相關(guān)因素分析

趙 靜，王松峰，鞏曉蕓，臘曉琳，王 鵬，朱玥潔，王致輝，胡 泊

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心生殖醫(yī)學(xué)科，烏魯木齊 830054）

自然流產(chǎn)是體外受精－胚胎移植技術(shù)（IVF－ET）常見的并發(fā)癥之一，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IVF－ET后自然流產(chǎn)發(fā)生率為13.8%～18.6%[1－3]，而流產(chǎn)多發(fā)生于妊娠早期，其發(fā)生原因尚不完全明確。流產(chǎn)降低了IVF－ET后的持續(xù)妊娠率及獲嬰率，并無形中增加患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究對(duì)2010年1月1日－2012年12月31日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心行IVF－ET新鮮胚胎移植后的598例妊娠病例進(jìn)行回顧性分析，探討IVF－ET治療后發(fā)生早期自然流產(chǎn)的相關(guān)因素及相應(yīng)的干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象選取2010年1月1日－2012年12月31日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖助孕中心行體外受精（in vitro fertilization，IVF）/卵母細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）新鮮胚胎移植周期治療后的妊娠患者共598例，排除異位妊娠、晚期流產(chǎn)及資料不齊全者21例后，有577例病例納入研究，其中518例活產(chǎn)分娩（活胎分娩組），59例為早期流產(chǎn)（早期流產(chǎn)組）。

1.2方法選擇有助孕指征的患者，根據(jù)患者的情況選擇常規(guī)的長(zhǎng)方案、短方案或拮抗劑方案促排卵，根據(jù)男方精液情況選擇IVF/ICSI受精。胚胎培養(yǎng)3d后移植。常規(guī)采用黃體酮支持黃體功能。移植后14s經(jīng)血人絨毛膜促性腺激素（β－HCG）測(cè)定確定是否妊娠，移植后28d超聲檢查有孕囊者確診為臨床妊娠，妊娠l2w內(nèi)發(fā)生流產(chǎn)者為早期自然流產(chǎn)。比較兩組年齡、不孕年限、體質(zhì)指數(shù)、Gn總量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、基礎(chǔ)黃體生成素（LH）、基礎(chǔ)雌二醇（E2）、HCG注射日孕酮（P）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）等各因素，分析流產(chǎn)的相關(guān)因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素分析計(jì)量資料采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic逐步回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1早期自然流產(chǎn)率2010年1月1日－2012年12月31日實(shí)施輔助生殖技術(shù)助孕后妊娠598例，59例發(fā)生早期流產(chǎn)，早期流產(chǎn)率為10.20%。

2.2早期流產(chǎn)組和活胎分娩組臨床資料單因素比較兩組患者年齡、不孕年限、基礎(chǔ)LH、HCG注射日E2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），而在體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)FSH值、Gn用量、Gn天數(shù)、HCG日P值、HCG日LH值、移植日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)和移植胚胎數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 IVF－ET周期流產(chǎn)組和分娩組臨床資料單因素比較（±s）

表1 IVF－ET周期流產(chǎn)組和分娩組臨床資料單因素比較（±s）

組別 早期流產(chǎn)組 活胎分娩組 t值 P值33.25±4.95 30.41±3.18 2.46 0.01不孕年限/a 5.87±4.16 5.16±3.28 2.21 0.03體質(zhì)指數(shù)/（kg/m2） 20.96±2.18 21.15±2.86 －0.55 0.58基礎(chǔ)FSH/（mIU/mL） 7.14±3.42 6.78±3.05 0.96 0.34基礎(chǔ)LH/（mIU/mL） 8.94±2.30 5.47±1.60 2.36 0.02 Gn用量/支 36.95±12.58 35.27±13.15 0.63 0.52 Gn天數(shù)/d 11.58±1.69 12.01±1.36 －0.29 0.78 HCG日E2/（pg/mL） 2 350.15±476.51 1 885.45±176.15 2.36 0.02 HCG 日P/（pg/mL） 1.40±0.95 1.38±0.76 0.40 0.68 HCG日LH/（mIU/mL） 1.76±1.05 1.68±1.23 0.37 0.71 ET日子宮內(nèi)膜厚度/mm 10.38±1.45 10.65±1.58 －0.46 0.67獲卵數(shù)/枚 10.65±5.98 10.79±7.08 －0.55 0.58移植胚胎數(shù)/個(gè)年齡/歲2.02±0.56 1.86±0.48 1.04 0.30

2.3影響早期自然流產(chǎn)的多因素分析以是否流產(chǎn)為因變量，進(jìn)行多因Logistic逐步回歸分析。結(jié)果顯示，孕婦年齡為自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 早期自然流產(chǎn)多因素Logistic逐步回歸分析

3 討論

早期自然流產(chǎn)是IVF－ET治療后的常見并發(fā)癥，高流產(chǎn)率明顯影響了IVF－ET的活產(chǎn)率。Farr等[2]研究了美國國內(nèi)近15萬例接受ART治療的臨床妊娠病例，流產(chǎn)率為16%，妊娠7w的流產(chǎn)率為18.6% 。本研究的早期自然流產(chǎn)率為10.20%，和自然妊娠流產(chǎn)率的10%～15%相比較，無增高趨勢(shì)，和Klipstein等[3]研究報(bào)道的糾正年齡因素后，ART妊娠與自然妊娠自然流產(chǎn)率相仿一致。導(dǎo)致早期流產(chǎn)的因素很多，如患者年齡、黃體功能不足、胚胎發(fā)育缺陷等。國外研究提示，女方年齡、不孕年限、BMI＞25kg/m2及內(nèi)膜因素是自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4－5]。本研究結(jié)果表明女方年齡是自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.1年齡對(duì)流產(chǎn)的影響高齡婦女易發(fā)生自然流產(chǎn)的原因：（1）隨女性年齡增加，體內(nèi)的過氧化物如氧自由基增加，卵細(xì)胞內(nèi)的線粒體數(shù)量減少，導(dǎo)致染色體在減數(shù)分裂時(shí)不分離異常的幾率增加，造成卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，卵母細(xì)胞染色體異常使胚胎非整倍體危險(xiǎn)性增加，胚胎質(zhì)量差；（2）子宮內(nèi)膜膠原含量增加，基質(zhì)細(xì)胞的DNA及內(nèi)膜細(xì)胞的性激素受體減少，降低了子宮內(nèi)膜對(duì)性激素的反應(yīng)，內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性下降。Schieve等[6]報(bào)道在新鮮周期胚胎移植的妊娠中，孕婦年齡＞30歲時(shí)流產(chǎn)率開始上升，＞35歲更明顯，20～29歲婦女流產(chǎn)率為10.11%，＞40歲增加2倍。使用供卵的年長(zhǎng)婦女流產(chǎn)率高于年輕婦女，＞40歲婦女用自己的卵助孕后代孕，其流產(chǎn)率低于預(yù)期，證實(shí)隨年齡增大，子宮內(nèi)膜容受性降低

3.2不孕年限對(duì)流產(chǎn)的影響本研究中，早期流產(chǎn)組的不孕年限顯著高于活胎分娩組，隨著不孕的年限延長(zhǎng)、年齡隨之增大、身體其他器官老化和其他疾病間接影響生殖功能、接觸流產(chǎn)危險(xiǎn)因素的機(jī)會(huì)增加等多種因素累加是導(dǎo)致流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。充分說明年齡因素對(duì)IVF－ET結(jié)局有很大的影響，隨著年齡的增大，IVF－ET治療后流產(chǎn)率明顯增高，成功率下降。Chung等[7]提出，對(duì)IVF－ET結(jié)局的預(yù)測(cè)，年齡是一個(gè)比基礎(chǔ)FSH水平更有潛力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3激素水平對(duì)流產(chǎn)的影響在對(duì)IVF－ET助孕時(shí)基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平和HCG日內(nèi)分泌水平對(duì)流產(chǎn)影響的研究中，結(jié)果各異。ART周期使用激素刺激誘發(fā)超排卵，激素的作用改變了母體的內(nèi)分泌環(huán)境，影響子宮內(nèi)膜容受性及早期妊娠。劉春蓮等[8]研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)組HCG日的E2水平顯著高于正常妊娠組，這可能與流產(chǎn)組PCOS發(fā)生率高、導(dǎo)致卵母細(xì)胞漿不成熟、影響受精和抑制胚胎著床有關(guān)，與本研究的結(jié)果相似。可能因過高的E2水平會(huì)導(dǎo)致母體的內(nèi)分泌失衡，造成子宮內(nèi)膜容受性異常。蘇迎春等[9]研究指出只有基礎(chǔ)FSH水平增高會(huì)造成流產(chǎn)率增加。本研究顯示早期流產(chǎn)組的基礎(chǔ)LH水平顯著高于活胎分娩組，提示基礎(chǔ)LH水平增高會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，葉虹等[10]研究支持這一結(jié)論，超促排卵中低濃度LH致卵泡內(nèi)環(huán)境中雌激素相對(duì)缺乏，不適宜卵子的成熟，可造成卵子成熟時(shí)間延長(zhǎng)、受精率下降和早期流產(chǎn)率增加。

從某種意義上可以說IVF－ET后的自然流產(chǎn)是人類優(yōu)化自身的一種方式。但早期流產(chǎn)作為IVFET較為主要的并發(fā)癥，可加重不孕癥患者的精神和社會(huì)壓力。女性高齡是早期自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)不孕患者應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早就診、早治療，降低行IVF－ET治療者的平均年齡，以提高妊娠成功率和降低流產(chǎn)率，另一方面優(yōu)化促排卵方案，采用微刺激或拮抗劑方案以穩(wěn)定母體的內(nèi)分泌平衡狀態(tài)，有利于降低自然流產(chǎn)的發(fā)生率。

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