氨甲環(huán)酸對機(jī)器人二尖瓣手術(shù)圍術(shù)期出血和凝血功能的影響

馮 龍，陳婷婷，周 琪，王 剛

機(jī)器人輔助二尖瓣手術(shù)已成為一種安全可行的手術(shù)方式［1－2］，該手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后疼痛輕、減少通氣支持和住院時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)［3－5］。然而，體外循環(huán)可激活激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)引起纖容亢進(jìn)，同時(shí)預(yù)充液對血液稀釋也會(huì)影響凝血功能;另外，在開展機(jī)器人手術(shù)初期階段，手術(shù)時(shí)間(包括體外循環(huán)時(shí)間)可明顯長于傳統(tǒng)開胸手術(shù)，這些因素均可導(dǎo)致手術(shù)出血和輸血量的增加［6－7］。有研究證實(shí)抗纖溶類藥物(氨甲環(huán)酸、氨基己酸)用于心臟手術(shù)可明顯減少出血量和輸血量［8－9］。本研究擬對氨甲環(huán)酸在機(jī)器人輔助二尖瓣手術(shù)中減少出血和改善凝血功能的相關(guān)作用進(jìn)行研究。

1 材料和方法

1.1 一般資料 機(jī)器人輔助二尖瓣手術(shù)共40例，基本資料見表1。將患者隨機(jī)分為兩組:氨甲環(huán)酸治療組(TG組)和對照組(CG組)，每組各20例。術(shù)前合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺氣腫［安靜狀態(tài)吸空氣時(shí)動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)＞50 mm Hg，PaO2＜65 mm Hg］、支氣管哮喘、嚴(yán)重胸膜粘連、腎功能損害［肌酐(Cr)＞130 umol/L］以及可能對試驗(yàn)藥物過敏的患者排除。

1.2 麻醉方法 術(shù)前45 min肌注嗎啡0.1 mg/kg和東莨菪堿0.3mg。入室后在局麻下行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺建立有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測。麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼 1～1.5 μg/kg、哌庫溴銨 0.1 mg/kg和利多卡因1mg/kg，插入左側(cè)雙腔氣管插管并用纖支鏡定位。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測ECG、脈搏氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)、鼻咽溫、肛溫、CVP、腦電雙頻指數(shù)(BIS)和尿量。持續(xù)泵注丙泊酚［2～4 mg/(kg·h)］以及間斷靜推舒芬太尼和肌松藥維持麻醉，術(shù)中舒芬太尼用藥總量約為5～6μg/kg。麻醉插管后在超聲引導(dǎo)下于右側(cè)頸內(nèi)靜脈放置16 G上腔靜脈引導(dǎo)管和7 F雙腔中心靜脈導(dǎo)管。擺完體位后安放胸外除顫極板并放置食道超聲(Transesophageal echocardiography，TEE)探頭。TG組患者在麻醉誘導(dǎo)完成后用時(shí)10 min靜滴氨甲環(huán)酸(長春天誠藥業(yè)有限公司)負(fù)荷量15 mg/kg，然后持續(xù)滴注10 mg/(kg·h)至體外循環(huán)結(jié)束;CG組患者在術(shù)中不給該藥。本研究給藥方案和給藥劑量主要參考 Dowd NP等［9］的藥代動(dòng)力學(xué)研究和Fergusson DA等［10］的隨機(jī)對照試驗(yàn)。手術(shù)結(jié)束后更換為單腔氣管插管送返監(jiān)護(hù)室。

1.3 建立體外循環(huán) 經(jīng)股動(dòng)脈(Fr 20)，股靜脈(Fr23，Bio－Medicus)及右側(cè)頸內(nèi)靜脈插管建立外周體外循環(huán)。體外循環(huán)使用膜式氧合器(SX－18，Terumo)，連續(xù)血?dú)獗O(jiān)測(CDI－500，Terumo)，負(fù)壓輔助靜脈引流裝置(VAVD，Polystan)及超濾技術(shù)。使用Chitwood鉗經(jīng)胸阻斷升主動(dòng)脈，心肌保護(hù)采用HTK液經(jīng)升主動(dòng)脈根部順行灌注。

1.4 手術(shù)過程 手術(shù)開始時(shí)行左側(cè)單肺通氣，于右側(cè)胸壁定位插入Trocar并向胸腔內(nèi)持續(xù)吹入CO2(壓力為6～12 mm Hg)以使右側(cè)肺萎陷。升主動(dòng)脈阻斷后，切開左房行二尖瓣修補(bǔ)或置換。心臟復(fù)跳后用TEE檢查瓣膜活動(dòng)、心臟收縮及排氣情況以評(píng)估手術(shù)效果和指導(dǎo)停機(jī)。停機(jī)后用魚精蛋白中和體內(nèi)肝素，使ACT值恢復(fù)至術(shù)前基礎(chǔ)水平。在內(nèi)窺鏡下仔細(xì)檢查心臟切口縫合處及胸壁切口有無出血，逐個(gè)拔出機(jī)械手臂及Trocar，放置胸腔閉式引流管。

1.5 檢測指標(biāo) 記錄患者基本資料、輸液量、尿量、出血量、體外循環(huán)和升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、術(shù)后24 h胸腔引流量、帶管時(shí)間，以及術(shù)前和術(shù)后24 h凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)、肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)的數(shù)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 TG組患者術(shù)中出血量和術(shù)后24 h胸腔引流量明顯少于CG組(P＜0.05);兩組患者術(shù)中的輸液量、尿量、體外循環(huán)和升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間以及術(shù)后拔管時(shí)間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表2。

2.3 術(shù)前兩組患者血漿Cr和尿素氮(BUN)數(shù)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);術(shù)后24 h Cr和 BUN的值較術(shù)前均明顯升高(P＜0.05)，而兩組之間相比升高變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后24 h TG組患者凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)值明顯小于CG組(P＜0.05)，而術(shù)前無差異(P ＞0.05)，見表3。

3 討論

纖容亢進(jìn)是引起體外循環(huán)心臟手術(shù)中和術(shù)后出血增加的一個(gè)重要原因，最近有Meta分析證實(shí)在體外循環(huán)心臟手術(shù)中預(yù)防或治療纖容亢進(jìn)可有效減少術(shù)后出血［9，11］。氨甲環(huán)酸作為抗纖溶藥物在心臟手術(shù)中已廣泛使用，可明顯減少術(shù)中失血和輸血量，并可降低因出血再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)［6，12］。在2012年國際微創(chuàng)心胸手術(shù)共識(shí)中以Ⅰ級(jí)A類藥物推薦氨甲環(huán)酸在體外循環(huán)心臟手術(shù)中作為血液保護(hù)策略常規(guī)使用［5］。

表1 兩組患者基本資料(n=20，±s)

表1 兩組患者基本資料(n=20，±s)

年齡(歲) 24～64(44.6±10.9) 19～67(46.9±14.5)體重(kg) 48～94(70.3±13.1) 41～84(65.8±12.3)身高(cm) 156～183(169.2±7.4) 150～184(163.2±8.5)男/女(例) 12/8 15/5瓣膜成形/置換(例)17/3 16/4

表2 兩組術(shù)中及術(shù)后情況對比(n=20，±s)

表2 兩組術(shù)中及術(shù)后情況對比(n=20，±s)

注:*TG組與CG組相比P＜0.05。

液體輸入量(ml)3 230±122.2 2 912±142.2失血量(ml) 215.4±42.2 85.6±51.6*CPB 時(shí)間(min) 108.1±17.2 117.3±39.5升主阻斷時(shí)間(min) 74.8±14.8 71.6±18.3氣管導(dǎo)管帶管時(shí)間(h) 16.6±5.2 17.2±2.9術(shù)后24 h胸腔引流量(ml) 226±127 361±237*輸血量(ml) 273.4 262.2尿量(ml)1 440±52.2 1 350±92.2

表3 兩組患者腎功能和凝血功能的變化(n=20，±s)

表3 兩組患者腎功能和凝血功能的變化(n=20，±s)

注:◆術(shù)后24 h和術(shù)前比較P＜0.05;▲兩組間比較P＜0.05。

BUN(mmol/l) 5.73±1.73 7.46±2.71◆ 5.73±1.45 8.02±2.80 ◆Cr(μmol/l) 72.08±16.92 78.58±17.05 74.61±15.90 90.23±23.42◆PT(s) 13.06±2.61 15.23±1.58◆ 13.47±1.07 16.98±2.26◆▲APTT(s) 37.63±3.19 40.98±7.00◆ 38.99±7.32 54.50±26.53◆▲

本研究結(jié)果顯示，在機(jī)器人輔助二尖瓣手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸可明顯減少術(shù)中出血量和術(shù)后24 h胸腔引流量，同時(shí)也可縮短術(shù)后24 h PT和APTT的值，說明使用該藥有利于減少術(shù)中出血量和改善術(shù)后凝血功能。但在臨床實(shí)踐中氨甲環(huán)酸的使用劑量差異卻較大，體外循環(huán)開始之前的負(fù)荷量可以從10 mg/kg到100 mg/kg，然后以1 mg/(kg·h)持續(xù)使用12 h［12］，目前仍缺少統(tǒng)一的劑量和用藥方案。Dowd等［12］在研究體外循環(huán)心臟手術(shù)中氨甲環(huán)酸的藥代動(dòng)力學(xué)后發(fā)現(xiàn)，在30 min內(nèi)使用負(fù)荷量12.5 mg/kg，然后持續(xù)輸注 6.5 mg/(kg·h)，并在體外循環(huán)預(yù)充液液中加入氨甲環(huán)酸1 mg/kg，可維持血漿氨甲環(huán)酸濃度高于345μM，認(rèn)為這個(gè)劑量是可以完全阻止纖容亢進(jìn)的最低濃度。在另一項(xiàng)心臟瓣膜手術(shù)的隨機(jī)對照雙盲研究中證實(shí)，低劑量［負(fù)荷量10mg/kg，2 mg/(kg·h)持續(xù)輸注，體外循環(huán)預(yù)充量40 mg］和高劑量［負(fù)荷量 30 mg/kg，16 mg/(kg·h)持續(xù)輸注，體外循環(huán)預(yù)充量2 mg/kg］對減少術(shù)后24 h出血和輸血量無差異［13］。但也有研究發(fā)現(xiàn)在心臟手術(shù)中高劑量［負(fù)荷量30 mg/kg，6 mg/(kg·h)持續(xù)輸注］較低劑量［負(fù)荷量 10 mg/kg，1 mg/(kg·h)持續(xù)輸注］可明顯減少術(shù)中輸血和失血量［14］。所以，在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者的病情和手術(shù)類型選擇最低且有效的氨甲環(huán)酸劑量。

氨甲環(huán)酸主要經(jīng)腎臟代謝，手術(shù)時(shí)間長和腎功能不全的患者持續(xù)輸注該藥可引起明顯蓄積［10－15］。與腎功能正常的患者相比，術(shù)前腎功能不全的患者在體外循環(huán)后氨甲環(huán)酸的血漿濃度明顯增高［12，16］。另外，體外循環(huán)期間的低溫也可影響該藥的清除［17］。本研究采用的氨甲環(huán)酸劑量屬于較低劑量，對患者腎功能未產(chǎn)生明顯損害。最近研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可引發(fā)癲癇發(fā)作，導(dǎo)致該副作用的機(jī)制可能是腦部缺血并影響到大腦皮層γ氨基丁酸受體，尤其大劑量使用時(shí)更易發(fā)生［18］。多因素分析研究也證實(shí)大劑量氨甲環(huán)酸(＞100 mg/kg)是術(shù)后發(fā)生癲癇的獨(dú)立因素［19］。本組患者術(shù)后均無癲癇發(fā)生，而該手術(shù)中采用股動(dòng)靜脈插管建立外周體外循環(huán)，股動(dòng)脈逆行灌注可能有降低腦部血供而增加腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)［20］，術(shù)中對此應(yīng)予重視。

本研究表明，在機(jī)器人輔助二尖瓣手術(shù)中使用氨甲環(huán)酸可明顯減少術(shù)中失血量和術(shù)后24 h胸腔引流液，且對患者腎功能無明顯影響。但由于研究病例數(shù)有限，且未對氨甲環(huán)酸的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，對于氨甲環(huán)酸在心臟手術(shù)中的合理使用劑量和用藥方法仍需進(jìn)一步研究論證。

［1］Athanasiou T，Ashrafian H，Rowland SP，et al.Robotic cardiac surgery:advanced minimally invasive technology hindered by barriers to adoption［J］.Future Cardiol，2011，7(4):511－522.

［2］Suri RM，Burkhart HM，Rehfeldt KH，et al.Roboticmitral valve repair for all categories of leaflet prolapse:improving patient appeal and advancing standard of care［J］.Mayo Clin Proc，2011，86(9):838－844.

［3］Mandal K，Alwair H，NifongWL，etal.Robotically assistedminimally invasive mitral valve surgery［J］.J Thorac Dis，2013，5(S6):S694－S703.

［4］Kypson AP，Nifong LW，Chitwood WR Jr.Robotic mitral valve surgery［J］.Surg Clin North Am，2003，83(6):1387－1403.

［5］Suri RM，Antiel RM，Burkhart HM，et al.Quality of life after earlymitral valve repair using conventional and robotic approaches［J］.Ann Thorac Surg，2012，93(3):761－769.

［6］Cheng DC，Martin J，Lal A，etal.Minimally invasive versus conventional openmitral valve surgery:ameta－analysis and systematic review［J］.Innovations(Phila)，2011，6(2):84－103.

［7］Bonatti J，Schachner T，Wiedemann D，et al.Factors influencing blood transfusion requirements in robotic totally endoscopic coronary artery bypass grafting on the arrested heart［J］.Eur JCardiothorac Surg，2011，39(2):262－267.

［8］Menkis AH，Martin J，Cheng DC，et al.Drug，Devices，Technologies，and Techniques for Blood Management in Minimally Invasive and Conventional Cardiothoracic Surgery A Consensus Statement From the International Society for Minimally Invasive Cardiothoracic Surgery(ISMICS)2011［J］.Innovations(Phila)，2012，7(4):229－241.

［9］Fergusson DA，Hebert PC，Mazer CD，etal.BART Investigators.A comparison of aprotinin and lysine analogues in high－risk cardiac surgery［J］.N Eng JMed，2008，358(22):2319－2331.

［10］ Horrow JC，Van Riper DF，Strong MD，et al.The dose－response relationship of tranexamic acid［J］.Anesthesiology，1995，82(2):383－392.

［11］ Ortmann E，Besser MW，Klein AA.Antifibrinolytic agents in current anaesthetic practice［J］.Br JAnaesth，2013，111(4):549－563.

［12］ Dowd NP，Karski JM，Cheng DC，et al.Pharmacokinetics of tranexamic acid during cardiopulmonary bypass［J］.Anesthesiology，2002，97(2):390－399.

［13］ Du Y，Xu J，Wang G，etal.Comparison of Two Tranexamic Acid Dose Regimens in Patients Undergoing Cardiac Valve Surgery［J］.JCardiothorac Vasc Anesth，2014，18(13):S1053.

［14］ Sigaut S，Tremey B，Ouattara A，et al.Comparison of two doses of tranexamic acid in adults undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass［J］.Anesthesiology，2014，120(3):590－600.

［15］ Fiechtner BK，NuttallGA，Johnson ME，etal.Plasma tranexamic acid concentrations during cardiopulmonary bypass［J］.Anesth Analg，2001，92(5):1131－1136.

［16］ Parolari A，Pesce LL，Pacini D，et al.Factors for Perioperative Acute Kidney Injury After Adult Cardiac Surgery:Role of Perioperative Management［J］.Ann Thorac Surg，2012，93(2):584－591.

［17］ Mets B.The pharmacokinetics of anesthetic drugs and adjuvants during cardiopulmonary bypass［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2000，44(3):261－273.

［18］Murkin JM，F(xiàn)alter F，Granton J，et al.High－dose tranexamic acid is associated with nonischemic clinical seizures in cardiac surgical patients［J］.Anesth Analg，2010，110(2):350－353.

［19］ Kalavrouziotis D，Voisine P，Mohammadi S，et al.High－dose tranexamic acid is an independent predictor of early seizure after cardiopulmonary bypass［J］.Ann Thorac Surg，2012，93(1):148－154.

［20］ Nuttall GA，Cook DJ，F(xiàn)ulgham JR，et al.The relationship between cerebral blood flow and transcranial Doppler blood flow velocity during hypothermic cardiopulmonary bypass in adults［J］.Anesth Analg，1996，82(6):1146－1151.