手性硫脲催化劑不對稱催化反應及氫鍵活化作用研究

陳盛楷，買 昊，趙志偉，趙博文，劉 穎，鮮 亮

（西北民族大學 化工學院，甘肅 蘭州730124）

0 引言

不對稱催化（包括化學催化和生物催化）是惟一具有手性放大作用的手性合成方法，在藥物化學、材料科學以及合成化學等領域有著廣泛的應用 .在不對稱催化中，手性催化劑的設計合成是關鍵步驟.新型手性催化劑的出現(xiàn)，可以拓寬催化劑的底物適用范圍，提高立體選擇性，并用于合成手性藥物或天然產(chǎn)物的手性砌塊.而新型手性催化劑不對稱催化反應機理或模型的研究，又用以指導設計合成更高效的手性催化劑.

自從Jacobsen等［1］首次發(fā)表了關于Strecker反應的手性硫脲的不對稱催化反應以來，手性硫脲在不對稱催化反應中的應用漸成熱點（圖1）［2］.硫脲衍生物可以通過便宜易得的異硫氰酸酯偶聯(lián)反應獲得［3］.原料易得、反應途徑簡單可靠、產(chǎn)率高等特點促進了手性硫脲在不對稱催化領域中更加廣泛的應用 .最近十年，有關該類反應的研究報道迅速增加，合成的手性硫脲催化劑的種類不斷增多、結構更加復雜、涉及的反應類型也更加多樣，對反應機理的研究也有了相當?shù)倪M展 .這顯示了有機不對稱催化領域的研究人員對于該類手性有機小分子催化劑的研究興趣日益增加［4～7］.

1 手性硫脲不對稱催化的氫鍵活化理論模型

氫鍵活化理論模型首先由Jacobsen等［8］提出，認為有機催化反應主要通過氫鍵共給體或非共價作用機理，利用氫鍵作用加速有機化學反應速率或者控制立體構型 .該類催化反應和Brφnsted酸催化反應并沒有顯著的區(qū)別 .手性硫脲及其衍生物的結構特點決定了氫鍵活化作用在不對稱催化當中起到了關鍵作用（如圖2所示）.

圖1 近年公開報道的一些典型手性硫脲催化劑

圖2 硫脲衍生物的基本結構

硫脲結構中存在著N-H功能團，在反應中可以起到弱Brφnsted酸作用，能夠和不同底物的親核基團發(fā)生氫鍵相互作用.硫脲中硫羰基的硫原子HSAB軟堿上的孤對電子可以和過渡金屬Lewis酸發(fā)生配位作用［8］，也能夠和不同底物的親電基團發(fā)生非共價鍵的相互作用 .硫脲化合物的這種酸堿雙功能結構特點使得該類化合物無論對親電試劑或親核試劑都具有相當?shù)幕罨饔茫?］.手性硫脲氫鍵活化的最大優(yōu)勢在于能夠使得催化劑以多個催化位點和一個或兩個底物同時發(fā)生非共價鍵的鍵合作用，從而活化底物 .在不對稱催化反應中，硫脲的這些結構特點被利用來按照反應設計需求適當?shù)亟M織催化反應作用位點，并控制催化反應選擇性［4］.

圖3 手性硫脲雙氫鍵催化亞胺氫氰化反應［9］

Jacobsen等［9］2009年研究了雙氫鍵硫脲對映選擇性催化亞胺氫氰化反應 .該反應中，氰根底物通過硫脲活潑氫形成了雙氫鍵的中間體結構，而?；跻埠蛠啺返孜镄纬闪朔枪矁r氫鍵作用，從而促成了過渡態(tài)中間體的穩(wěn)定性 .同時，手性硫脲催化劑的空間結構限制了過渡態(tài)中間體的空間結構，從而導致了對映選擇性催化反應的發(fā)生.該氫鍵活化模型適用于絕大多數(shù)現(xiàn)在已知的手性硫脲對映選擇性催化反應，如Mannich反應、Michael加成、aza-Henry反應、Strecker反應、Morita-Baylis-Hillman反應、Pictet-Spengler反應、aza-Diels-Alder反應和Petasis反應等［4］.

圖4 雙氫鍵不對稱催化模型的NMR和DFT研究［10］

2012年，王等［10］利用核磁共振及DFT計算等方法，展示了雙官能團金雞納堿硫脲是如何在Michael反應中利用氫鍵作用對底物進行活化的 .在這其中，N-H分別和兩個底物發(fā)生氫鍵作用，顯著強化了催化劑-底物復合物的穩(wěn)定性.DFT計算獲得的對映選擇性理論值（100%ee）和非對映立體選擇性（60∶1dr）與實驗測定值（98%ee和＞30∶1dr）非常吻合 .這就證明了硫脲雙氫鍵作用活化底物理論模型能夠適用于該類反應.

在不對稱催化反應研究中，絕大多數(shù)手性硫脲催化劑均在N上保留了兩個活潑氫 .按照氫鍵活化理論，這種結構是有利于硫脲以Lewis酸性對底物產(chǎn)生選擇性的氫鍵鍵合活化作用 .其中，應用最多的手性硫脲催化劑多具有剛性的苯基結構，并且在硫羰基相連的N上構筑了3，5-二（三氟甲基）苯基結構［11］，而在另一側的N上連接一個中心手性結構的取代基 .三氟甲基的存在能夠通過調(diào)節(jié)硫脲主體結構的電子效應而影響催化劑對反應底物的非共價鍵合活化作用 .盡管Akiyama等［12］認為單氫鍵結構也能夠?qū)Φ孜锲鸬交罨饔?，但是，僅含有一個活潑氫的手性硫脲催化劑的不對稱催化研究仍非常少見.

圖5 含3，5-二（三氟甲基）苯基取代基團的手性硫脲催化劑［11］

在已報道的反應中，N原子上的活潑氫能夠和F、Cl、Br和O等氫鍵的受體原子發(fā)生氫鍵鍵合作用，形成方向一定的分子間氫鍵結構 .這種結構對底物的結構和構象具有了一定的選擇性，能夠“迫使”底物以一定的方向和手性硫脲鍵合并被活化 .在此過程中，手性硫脲骨架結構另一側的手性結構對底物也同樣施加影響，從而促使底物以一定的構象與另外一個底物發(fā)生反應 .在這個過程中，含手性結構的取代基主要有兩種方式對底物或者中間體和過渡態(tài)施加影響：其一是適當?shù)目臻g位阻作用；其二，若取代基上存在著氫鍵的供體或受體原子，能夠施加非共價鍵鍵合作用，從而對產(chǎn)物的立體結構產(chǎn)生積極的作用［13］.

圖6 手性硫脲對底物的氫鍵影響作用［13］

另外，除了常見的中心手性結構硫脲催化劑以外，也有少量對含聯(lián)萘軸手性結構的手性硫脲催化劑對映選擇性催化作用的研究報道［14］.該類催化利用聯(lián)萘本身構造的軸手性環(huán)境對底物施加非對稱的空間位阻作用，并在雙氫鍵的活化作用下，共同對底物造成手性的催化影響作用.Wang等的研究表明在Michael加成反應中，盡管使用的催化劑的用量只有1%，而所獲得的e.e.值最高為97%，產(chǎn)率在78%～92%之間 .這表明中心手性硫脲的不對稱催化活性較好之外，軸手性硫脲也具有較高的催化活性，并且雙氫鍵的催化作用模式也可以用于解釋軸手性硫脲的不對稱催化反應機理.

圖7 含聯(lián)萘軸手性硫脲催化Michael加成反應［14］

雖然氫鍵活化理論較好地解釋了手性硫脲的不對稱催化反應機理，但MacMillan等［15］提出的SOMO理論則認為一些手性硫脲催化的反應符合手性胺生成烯胺亞胺正離子中間體的機理 .另外，也有一些報道［16］證明，硫脲配體N-H被甲基取代以后，其活性反而有所上升 .這顯示了氫鍵活化理論模型并不能完全涵蓋所有手性硫脲的不對稱催化反應.

圖8 潛手性酮非對稱還原反應中單氫鍵手性硫脲催化劑結構［16］

2 結論

在手性硫脲不對稱催化反應研究當中，氫鍵活化理論無論從實驗上，還是從理論計算上都得到了證實，但少量的反應結果并不符合該理論模型 .這說明手性硫脲的不對稱催化理論研究仍有待深入 .另一方面，含一個N-H鍵硫脲手性催化劑仍需要進行更多的研究以探索單氫鍵理論模型是否同樣適用于更多不同結構手性硫脲的不對稱催化反應.同時，盡管軸手性有機小分子在Shibasaki類催化劑中顯示了良好的對映選擇性催化活性，但是，軸手性硫脲的不對稱催化反應研究報道相對較少，而構建適當結構的此類手性硫脲催化劑并應用于立體選擇性催化反應將是該領域中研究的一個重要方向.

［1］M.S.Sigman，E.N.Jacobsen Schiff base catalysts for the asymmetric strecker reaction identified and optimized from parallel synthetic libraries［J］.J.Am.Chem.Soc.1998，120：4901-4902.

［2］林國強，李月明，陳耀全，孫興文，陳新滋.手性合成-不對稱反應及其應用（第四版）［M］.北京：科學出版社，2010.57-63.

［3］L.Xian，J.Zhao，M.Chen.Synthesis，Characterization，and Crystal Structure of N-p-Bromophenyl-N’-Phenylacetylthiourea［J］.J.Chem.Crystallogr，2009，39：612-614.

［4］P.J.Walsh，M.C.Kozlowski.Fundamentals of Asymmetric Catalysis［M］.California：Univ Sci Books，2007.157-160.

［5］張志海，董秀琴，滕懷龍，陶海燕，王春江.含多氫鍵給體的氨基-硫脲類有機小分子催化劑的設計、合成及應用［J］.科學通報，2009，54（22）：3407-3419.

［6］W.T.Meng，Y.Zheng，J.Nie，H.Y.Xiong，J.A.Ma.Organocatalytic Asymmetric One-Pot Sequential Conjugate Addition／Dearomative Fluorination：Synthesis of Chiral Fluorinated Isoxazol-5（4H）-ones［J］.J.Org.Chem.2013，78：559-567.

［7］Q.Guo，J.C.G.Zhao.Highly Enantioselective Three-Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts［J］.Org.Lett.2013，15：508-511.

［8］H.Xu，S.J.Zuend，M..P Woll，Y.Tao，E.N.Jacobsen.Asymmetric Cooperative Catalysis of Strong Br?nsted Acid-Promoted Reactions Using Chiral Ureas［J］.Science，2010，327：986-990.

［9］S.J.Zuend，E.N.Jacobsen.Mechanism of Amido-Thiourea Catalyzed Enantioselective Imine Hydrocyanation：Transition State Stabilization via Multiple Non-Covalent Interactions［J］.J.Am.Chem.Soc，2009，131（42）：15358-15374.

［10］J.L.Zhu，Y.Zhang，C.Liu，A.M.Zheng，W.Wang.Insights into the Dual Activation Mechanism Involving Bifunctional Cinchona Alkaloid Thiourea Organocatalysts：An NMR and DFT Study［J］.J.Org.Chem，2012，77（21）：9813-9825.

［11］O.Basle?，W.Raimondi，M.del M.S.Duque，D.Bonne，T.Constantieux，J.Rodriguez.Highly Diastereo-and Enantioselective Organocatalytic Michael Addition ofα-Ketoamides to Nitroalkenes［J］.Org.Lett.2010，12（22）：5246-5249.

［12］T.Akiyama，J.Itoh，K.Fuchibe.Recent Progress in Chiral Br?nsted Acid Catalysis［J］.Adv.Synth.Catal，2006，348：999-1010.

［13］S.Sakamoto，T.Inokuma，Y.Takemoto.Organocatalytic Asymmetric Neber Reaction for the Synthesis of 2H-Azirine Carboxylic Esters［J］.Org.Lett.2011，13（24）：6374-6377.

［14］J.Wang，H.Li，W.Duan，L.Zu，W.Wang.Organocatalytic Asymmetric Michael Addition of 2，4-Pentandione to Nitroolefins［J］.Org.Lett.2005，7（21）：4713-4716.

［15］T.D.Beeson，A.Mastracchio，J.B.Hong，K.Ashton，D.W.C.MacMillan.Enantioselective Organocatalysis Using SOMO Activation［J］.Science，2007，27：582-585.

［16］F.Touchard，P.Gamez，F(xiàn).Fache，M.Lemaire.Chiral thiourea as ligand for the asymmetric reduction of prochiral ketones［J］.Tetrahedron Lett.1997，38：2275-2278.