海馬的谷氨酸信號通路與精神分裂癥

王洪忠+++鹿勇+++李莉+等

[摘要] 多項研究表明谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與精神心理疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。谷氨酸通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是在海馬區(qū)對神經(jīng)元的生長和突觸可塑性發(fā)揮著重要的作用。本文從海馬的結(jié)構(gòu)和功能出發(fā)，對海馬內(nèi)的谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及與精神分裂癥的發(fā)生進行綜述，以更深入地了解海馬認知功能及精神分裂癥的發(fā)生機制。

[關(guān)鍵詞] 海馬；谷氨酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；精神分裂癥

[中圖分類號] R749 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）26-0158-03

谷氨酸信號系統(tǒng)可影響哺乳動物大腦大多數(shù)神經(jīng)元的活動，包括神經(jīng)元生長和突觸可塑性等[1]。谷氨酸信號系統(tǒng)在腦內(nèi)是高度復(fù)雜的，并且包括多個交互的受體、調(diào)節(jié)遞質(zhì)和多系統(tǒng)突觸。突觸前、突觸后和星形細胞的功能對于興奮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和獨特的可塑性機制有非常重要的作用，而這不僅與谷氨酸傳輸有著密切的關(guān)系[2-4]，并且與谷氨酸相關(guān)的腦部疾病病理過程有關(guān)。突觸結(jié)構(gòu)、局部環(huán)路和特殊的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的局部特征提示谷氨酸的調(diào)節(jié)是局部性的。眾所周知，海馬和皮質(zhì)的顳葉周圍（MTL）的功能嚴重依賴于谷氨酸信號系統(tǒng)，這也是學(xué)習(xí)和記憶功能的基礎(chǔ)，而且，海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變會導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。這些都提示谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與精神疾病的病理生理有著密切的關(guān)系[5]。臨床和藥理學(xué)的研究也證實了谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變會引起精神疾病的發(fā)生[6-8]。本文將繼續(xù)研究精神分裂癥和谷氨酸之間的關(guān)系，著重探討與海馬學(xué)習(xí)和記憶功能（learning and memory，L&M）相關(guān)的突觸可塑性機制。以前多項研究已經(jīng)表明海馬的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在記憶方面有著重要的作用，因此海馬內(nèi)的谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變與精神、陳述性記憶的下降和精神分裂癥緊密相關(guān)。

1海馬的解剖結(jié)構(gòu)和信息傳遞

1.1 海馬的解剖結(jié)構(gòu)

內(nèi)側(cè)顳葉（medial temporal lobe，MTL）包括海馬（安蒙氏角）、齒狀回（DG）、內(nèi)嗅皮層（EC）和下托。在鼻周和海馬旁皮層中，海馬陳述性記憶加工依賴谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。不同的海馬區(qū)域有著明確不同的記憶功能。例如DG區(qū)在記憶分離中起著重要的作用；CA3區(qū)則支持記憶的完成[9]。此通路是谷氨酸依賴性的，且單向傳導(dǎo)，從EC區(qū)到DG區(qū)，然后傳遞至CA3和CA1區(qū)，最后到下托，形成一個微電路，在特別記憶的功能中發(fā)揮著獨特的作用[10]。

1.2 海馬的信息傳遞

大腦皮層感覺神經(jīng)傳遞到大腦皮層海馬旁，然后到EC區(qū)的Ⅱ/Ⅲ層，最后到海馬亞區(qū)。這通過兩個谷氨酸介導(dǎo)的系統(tǒng)發(fā)揮作用：一個是單向三突觸途徑，另一個是由EC區(qū)直接投射到海馬的各個亞區(qū)系統(tǒng)。三突觸途徑首先從EC區(qū)到DG區(qū)，通過苔狀纖維（MFs）到達CA3區(qū)，然后通過沙飛側(cè)支到達CA1區(qū)。EC區(qū)Ⅱ/Ⅲ層谷氨酸鹽神經(jīng)元的軸突投射到DG區(qū)顆粒細胞（granule cell，GC）的樹突；在DG區(qū)，此通路從DC區(qū)的GC投射到CA3區(qū)錐體神經(jīng)元（pyramidal neurons，PN）的近端樹突；然后在CA3區(qū)，PN穿過沙飛側(cè)支和突觸到達CA1神經(jīng)元的近端樹突。CA1區(qū)的PN再投射到下托，進而反饋到EC的第Ⅳ層。在EC區(qū)再雙向投射到灰質(zhì)的其他區(qū)域。CA3區(qū)之所以具有這樣的功能，就是因為其解剖結(jié)構(gòu)比較獨特，由高度密集的谷氨酸組成，其來源于椎體細胞的軸突；這些軸突以專一的濃度并行投射到CA3區(qū)的其他相鄰椎體細胞。下托和EC區(qū)參與海馬的信息傳導(dǎo)回路，可把信息反饋到皮層下結(jié)構(gòu)和大腦皮層，再返回到EC區(qū)。

連接DG區(qū)和CA3區(qū)的MF通路的特征就是與CA3區(qū)的功能相關(guān)。大量的解剖和生理學(xué)研究表明一個MF的軸突從DG區(qū)的富含谷氨酸的顆粒細胞開始，形成一個含有8～15個MF和18～35個中間神經(jīng)元（interneurons，ITN）的突觸，其與靶細胞的特異性釋放有關(guān)，在不同位點Ca2+和短期或長期突觸可塑性信息的傳遞都沿著一個共同的軸突傳遞[11，12]。CA3區(qū)中間神經(jīng)元中的每一個MF突觸都具有鮮明的解剖學(xué)、電生理學(xué)和分子學(xué)特性，并具有嚴格控制的功能特性。有研究表明CA3區(qū)和DG區(qū)的基本活性和功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有廣泛的反饋抑制。這種基礎(chǔ)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過2個不同的MF-ITN突觸：一個是突觸后的富含谷氨酸非AMPA受體（GluR2-free AMPA receptors）；另一個是突觸前的mGluR7 受體。這兩種突觸可抑制和穩(wěn)定CA3區(qū)神經(jīng)元的放電[11]。但是，DG區(qū)的顆粒細胞神經(jīng)元受到高頻刺激（high frequency Stimulation，HFS），CA3區(qū)的MF通路信號傳遞就會發(fā)生改變，所以HFS的活動不僅可刺激CA3區(qū)神經(jīng)元的活動，而且可在MF-ITN突觸產(chǎn)生長時程抑制（LTD），在MF-PN突觸產(chǎn)生長時程增強（LTP）。MF-PN和MF-ITN突觸的這種特性證實了MF谷氨酸通路緊密調(diào)節(jié)CA3區(qū)神經(jīng)元活動的興奮和抑制，從而引起DG區(qū)顆粒細胞的放電活動。人們推測這些動力變化在DG區(qū)和CA3區(qū)的快速記憶方面發(fā)揮著重要作用。

2 海馬細胞的谷氨酸依賴性、可塑性進程和精神分裂癥

2.1 海馬細胞的谷氨酸受體及信號通路

谷氨酸由葡萄糖的三羧酸循環(huán)產(chǎn)生，并廣泛富集在興奮性突觸的突觸前小泡。當(dāng)受到去極化刺激時，在突觸前末端Ca2+作用下，谷氨酸在囊泡聚集并釋放，一旦在突觸和谷氨酸受體結(jié)合后，可通過興奮性谷氨酸轉(zhuǎn)運體快速回收到星形膠質(zhì)細胞。谷氨酸受體受到刺激可引起突觸后信號級聯(lián)的活動，這主要是由于蛋白激酶活動和AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白循環(huán)的增強引起的。這些反應(yīng)主要由N-methyl-D-aspartate （NMDA）和a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）受體亞基的谷氨酸受體磷酸化產(chǎn)生，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致組成型和誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)錄因子表達增加[13]。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的活動可影響谷氨酸受體的膜轉(zhuǎn)運和Ca2+流動，從而調(diào)節(jié)突觸后膜的敏感性。endprint

在學(xué)習(xí)和記憶中，NMDA和AMPA這兩種促離子型谷氨酸受體發(fā)揮著重要作用。NMDA受體是由2個GluN1亞基和2個GluN2s（GluN2a 和/或 GluN2b）亞基組成的異聚體，此受體是電壓門控性受體并受Ca2+通道的活動調(diào)節(jié)。在成熟組織中，GluN2a亞基在NMDA受體占優(yōu)勢；而在中腦，GluN2b亞基占優(yōu)勢，其受刺激時產(chǎn)生的Ca2+要多于GluN2a亞基。NMDA受體激活可觸發(fā)活性依賴反應(yīng)的持續(xù)變化、部分是通過調(diào)節(jié)突觸后膜AMPA受體實現(xiàn)的[14]。NMDA受體和AMPA受體介導(dǎo)的去極化是以谷氨酸的運輸為基礎(chǔ)，在突觸可塑性方面發(fā)揮重要的作用。AMPA亞基的磷酸化和去磷酸化可改變AMPA受體的功能，導(dǎo)致LTP和LTD的發(fā)生[15]。

Hebbian可塑性原則控制著記憶信號的突觸編碼。在成人學(xué)習(xí)和發(fā)展中，突觸可塑性的LTP和LTD有助于保持神經(jīng)回路活性依賴的準(zhǔn)確性。突觸前和突觸后的活動是其突觸活動以快速調(diào)節(jié)占優(yōu)勢。LTP與突觸活動增強有關(guān)，并引起活動期延長；LTD的產(chǎn)生是由于缺乏去極化的誘導(dǎo)。在突觸活動的前期，突觸可塑性的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，同時保留了Hebbian定向記憶信號，這就可以解釋不同突觸可塑性的機制。例如突觸縮放、內(nèi)在可塑性和突觸再可塑性[16]等。突觸再可塑性是一個突觸廣泛敏感性的調(diào)節(jié)對傳入神經(jīng)進行反應(yīng)的過程，這個過程依賴于NMDA和AMPA受體的變化，這些變化影響突觸敏感性的變化。這種突觸的變化依賴于兩個神經(jīng)元之間而不是單個神經(jīng)元電特性的改變。

2.2 精神分裂癥中谷氨酸信號通路的改變

在精神分裂癥患者中，突觸活動增強，與突觸活動增加一致的是同時海馬CA3區(qū)的腦源性營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor， BDNF）水平也隨之增加。BDNF是一種活性依賴的標(biāo)志[17]，可通過其水平觀察精神分裂癥患者中海馬可塑性的信號改變程度。以前有研究表明精神分裂癥患者海馬區(qū)的GluN1的mRNA的水平減少，特別是在DG區(qū)；伴隨著此mRNA的減少，在CA3區(qū)卻伴有不明原因GluN2b水平的增加，同時在DG區(qū)還觀察到NR1蛋白水平也出現(xiàn)下降?，F(xiàn)在我們假設(shè)DG區(qū)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的減少增加了CA3區(qū)的敏感性，這主要是由于CA3區(qū)富含GluN2b的NMDA受體增加引起的，然后在CA3區(qū)每次去極化中出現(xiàn)谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的增強。而在DG區(qū)谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活動性下降，并導(dǎo)致PF通路活動性減弱。

3 討論

精神分裂癥的谷氨酸假說已經(jīng)在病理學(xué)模型中得到證實。海馬功能的下降可引起精神方面的疾病，現(xiàn)代研究技術(shù)已經(jīng)表明腦內(nèi)谷氨酸水平在精神分裂癥的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。隨著基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，我們將更深入地了解精神疾病發(fā)生的復(fù)雜機制。

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（收稿日期：2014-06-23）endprint