自體造血干細(xì)胞移植對(duì)1型糖尿病患者血糖控制作用的對(duì)照研究

侯韜+++石遠(yuǎn)凱

[摘要] 目的 對(duì)比自體造血干細(xì)胞移植和胰島素對(duì)1型糖尿病患者血糖控制作用。方法 將40例初發(fā)1型糖尿病患者根據(jù)治療方法分為移植組15例和胰島素組25例，移植組采用自體造血干細(xì)胞移植治療，胰島素組采用常規(guī)胰島素注射治療，隨訪>12個(gè)月，治療12個(gè)月后采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)血糖控制情況。結(jié)果 移植組治療后 MBG、LAGE均顯著低于治療前（P<0.05），治療后移植組MBG、SDBG、LAGE、MAGE均顯著低于胰島素組（P<0.05）。移植組治療后HbA1c較治療前顯著降低并顯著低于胰島素組（P<0.05），移植組2例分別在9.3、11.2個(gè)月時(shí)停用胰島素，胰島素平均減量（53.28±21.29）%，移植組治療后胰島素用量顯著降低并顯著低于胰島素組（P<0.05），移植組治療后血糖<3.9 mmol/L時(shí)間百分比，血糖>11.1 mmol/L時(shí)間百分比均較治療前顯著降低，并顯著低于胰島素組，血糖（3.9～11.1） mmol/L時(shí)間百分比較治療前顯著增加，并顯著高于胰島素組（P<0.05）。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 相比傳統(tǒng)胰島素注射治療，自體造血干細(xì)胞移植能有效控制1型糖尿病患者血糖，可降低血糖波動(dòng)，減少胰島素依賴。

[關(guān)鍵詞] 1型糖尿??；自體造血干細(xì)胞移植；動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)；胰島素

[中圖分類號(hào)] R446.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）26-0034-04

1型糖尿病被廣泛認(rèn)同的發(fā)病機(jī)制為在眾多因素影響下由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生針對(duì)胰島β細(xì)胞的特異性抗體，對(duì)胰島β細(xì)胞造成破壞從而造成胰島功能受損的代謝內(nèi)分泌疾病[1]。發(fā)病早期即可存在嚴(yán)重的胰島β細(xì)胞破壞，臨床確診時(shí)僅殘存10%～20%的胰島β細(xì)胞[2]，均需要通過(guò)外源性胰島素替代控制血糖，并保護(hù)殘存胰島功能。但單純胰島素注射治療難以完全模擬胰島β細(xì)胞生理性內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，從而在血糖控制過(guò)程中存在較大幅度的波動(dòng)，而血糖波動(dòng)可增加患者胰島β細(xì)胞功能、心血管系統(tǒng)、外周神經(jīng)、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)功能損害風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后[3]。自體造血干細(xì)胞移植是一種新型的治療方法，通過(guò)自體CD34+細(xì)胞回輸，利用干細(xì)胞多向分化、更新、重建的功能，促進(jìn)免疫耐受，逆轉(zhuǎn)自身免疫反應(yīng)，阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步破壞，并可能通過(guò)分化促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生，逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的受損狀態(tài)[4]。隨著技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，已逐漸應(yīng)用于臨床，并在多項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中取得對(duì)血糖的良好控制效果，但國(guó)內(nèi)對(duì)其作用于1型糖尿病患者血糖控制穩(wěn)定性的相關(guān)報(bào)道仍較少見(jiàn)。本研究對(duì)15例初發(fā)1型糖尿病患者采用自體造血干細(xì)胞移植治療進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，探討患者血糖波動(dòng)情況及其安全性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

2011年1月～2012年4月我院診治的40例初發(fā)1型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）對(duì)糖尿病的定義及鑒別依據(jù)[4，5]，病程≤6個(gè)月，1種及以上胰島自身抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>35歲，病程>6個(gè)月，其他型糖尿病，合并心臟、肺部、肝臟、腎臟、腦血管、血液疾病，HIV、HBV、HCV感染，精神疾病，妊娠期、哺乳期婦女。其中將符合自體造血干細(xì)胞移植標(biāo)準(zhǔn)并簽署自體造血干細(xì)胞移植知情同意書并采取自體干細(xì)胞移植治療的15例患者作為移植組，男8例，女7例，年齡14～26歲，病程3～6個(gè)月，BMI（16.4～24.5）kg/m2；另25例符合自體造血干細(xì)胞移植標(biāo)準(zhǔn)但自愿采用胰島素治療的患者作為胰島素組，男15例，女10例，年齡15～28歲，病程2～6個(gè)月，BMI（16.2～25.4）kg/m2。

1.2治療方法[6-9]

移植組采用環(huán)磷酰胺1g/（m2·d）化療和粒細(xì)胞集落刺激因子8μg/（kg·d）皮下注射進(jìn)行外周造血干細(xì)胞動(dòng)員，連續(xù)4～5d；待外周血CD34+細(xì)胞>0.1%，采用血細(xì)胞分離機(jī)分離并采集外周血干細(xì)胞，CD34+細(xì)胞≥3×106/kg，進(jìn)行-80℃深低溫凍存；患者采用環(huán)磷酰胺、兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白預(yù)處理，進(jìn)入層流病房；干細(xì)胞采用42℃復(fù)蘇，給予靜脈回輸；移植后每天監(jiān)控造血功能重建情況，密切關(guān)注并發(fā)癥并及時(shí)予以處置。胰島素組采用常規(guī)胰島素（短效、中效、長(zhǎng)效劑型依據(jù)患者個(gè)體情況和目標(biāo)選擇）多次或持續(xù)皮下注射（依據(jù)患者個(gè)體需求）治療方案控制血糖，根據(jù)血糖波動(dòng)情況調(diào)整胰島素劑型和劑量。

1.3隨訪及觀察指標(biāo)

移植組治療后及胰島素組確定治療方案后持續(xù)隨訪，前3個(gè)月每2周電話隨訪1次，之后每4周電話隨訪1次，患者定期門診復(fù)診進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間均>12個(gè)月，治療前及治療后12個(gè)月進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)和代謝指標(biāo)檢測(cè)，采用MiniMed動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)72 h，監(jiān)測(cè)期間每天早、中、晚3次測(cè)定指端毛細(xì)血管血糖校正數(shù)據(jù)，采集平均血糖水平（MBG）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）以及血糖<3.9 mmol/L、（3.9～11.1）mmol/L、>11.1mmol/L的時(shí)間百分率（依據(jù)ADA及中國(guó)糖尿病防治指南定義的血糖范圍）[4，5]。檢測(cè)外周血清糖化血紅蛋白（HbA1c），收集胰島素用量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較及組內(nèi)治療前后比較均采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用Chi-square檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

兩組性別、年齡、病程、BMI、空腹血糖、隨訪時(shí)間等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2治療前及12個(gè)月動(dòng)態(tài)血糖及胰島素用量情況

移植組治療后 MBG、LAGE均顯著低于治療前（P<0.05），SDBG、MAGE與治療前無(wú)顯著差異（P>0.05），胰島素組治療后MBG、SDBG、LAGE、MAGE與治療前均無(wú)顯著差異（P>0.05），治療后移植組MBG、SDBG、LAGE、MAGE均顯著低于胰島素組（P<0.05），見(jiàn)表2。移植組治療后HbA1c較治療前顯著降低并顯著低于胰島素組（P<0.05），胰島素組治療后HbA1c與治療前無(wú)顯著差異（P>0.05），移植組2例分別在9.3、11.2個(gè)月時(shí)停用胰島素，胰島素平均減量（53.28±21.29）%，移植組治療后胰島素用量顯著降低并顯著低于胰島素組（P<0.05）。endprint

2.3治療前及12個(gè)月血糖的時(shí)間百分比情況

移植組治療后血糖<3.9 mmol/L時(shí)間百分比、血糖>11.1 mmol/L時(shí)間百分比均較治療前顯著降低，并顯著低于胰島素組，血糖（3.9～11.1） mmol/L時(shí)間百分比較治療前顯著增加，并顯著高于胰島素組（P<0.05）。

2.4不良反應(yīng)觀察

移植組15例患者均出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，1例（6.67%）出現(xiàn)原發(fā)性甲狀腺功能減退，5例（33.33%）出現(xiàn)發(fā)熱，1例（6.67%）出現(xiàn)血小板減低，全部患者均出現(xiàn)不同程度胃腸道癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理均緩解或消除，無(wú)重度感染、出血性膀胱炎、粒細(xì)胞缺乏病例。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

血糖的穩(wěn)定控制是糖尿病治療的目標(biāo)，顯著的血糖波動(dòng)會(huì)加重靶器官損害，1型糖尿病患者傳統(tǒng)治療方案是外源性胰島素的替代治療，但由于血糖受多方面因素影響，而外源性給藥無(wú)論多次注射或持續(xù)性給藥均無(wú)法根據(jù)機(jī)體內(nèi)分泌需求及時(shí)調(diào)整，因此依然存在較大幅度的血糖波動(dòng)，從而影響糖尿病并發(fā)癥預(yù)防效果，更由于患者需終生依賴胰島素給藥而使生活質(zhì)量下降。自體造血干細(xì)胞移植被視為可能逆轉(zhuǎn)1型糖尿病治療現(xiàn)狀的治療手段，自2006年南京鼓樓醫(yī)院進(jìn)行了我國(guó)首例自體造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病取得良好療效至今逐漸在臨床推廣[6]。國(guó)內(nèi)多個(gè)研究，已有40%～70%患者在1年內(nèi)逐漸停用胰島素或減少胰島素用量[7-9]。

自體造血干細(xì)胞移植是利用患者自身外周血造血干細(xì)胞回輸進(jìn)行治療，避免異體移植、胚胎干細(xì)胞移植的倫理問(wèn)題和排斥不良反應(yīng)。選擇帶有CD34+抗原的干細(xì)胞作為擴(kuò)容，是由于其為一組非均質(zhì)性的細(xì)胞群，除造血干細(xì)胞外還包括各階段造血祖細(xì)胞，并在外周血中存在，被認(rèn)為是最佳的移植細(xì)胞[10]。移植前需經(jīng)過(guò)干細(xì)胞動(dòng)員和預(yù)處理，患者經(jīng)環(huán)磷酰胺及胸腺細(xì)胞球蛋白預(yù)處理清除體內(nèi)免疫病理細(xì)胞，降低自身免疫反應(yīng)免疫細(xì)胞克隆、抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖，待自體造血干細(xì)胞回輸移植后，依靠其自身強(qiáng)大的分化、再生功能重新建立患者機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)免疫平衡，誘導(dǎo)自身抗原耐受，阻止胰島β細(xì)胞迫害。目前對(duì)造血干細(xì)胞促進(jìn)胰腺組織修復(fù)的存在兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為造血干細(xì)胞直接分化為胰島細(xì)胞及其附屬組織修復(fù)胰腺；另一種認(rèn)為造血干細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)源性胰島細(xì)胞再生修復(fù)胰島，均存在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證據(jù)[11，12]。可以認(rèn)為自體造血干細(xì)胞移植對(duì)保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞都有較樂(lè)觀的應(yīng)用前景，而通過(guò)恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能將可能解決由于人為給藥難以達(dá)到的血糖穩(wěn)定。

HbA1c是反映長(zhǎng)期血糖控制的指標(biāo)，但由于其所反映的是較長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)的血糖波動(dòng)，因此無(wú)法反映晝夜間的血糖波動(dòng)，而動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)則可作為彌補(bǔ)，通過(guò)直接的監(jiān)測(cè)獲取一段時(shí)間內(nèi)大量血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)12個(gè)月治療，移植組患者動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)均呈不同程度的降低，其中MBG、LAGE降低幅度較為顯著，表明移植后較長(zhǎng)時(shí)間患者血糖波動(dòng)幅度呈縮減狀態(tài)，而胰島素組患者各指標(biāo)均略有漲幅，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，傳統(tǒng)治療在血糖穩(wěn)定性方面未取得明顯改善，通過(guò)兩組比較可見(jiàn)，移植組患者M(jìn)BG、SDBG、LAGE、MAGE均顯著低于胰島素組，血糖波動(dòng)控制效果優(yōu)于傳統(tǒng)胰島素治療。而移植組HbA1c水平也較治療前明顯下降，說(shuō)明在患者8～12周內(nèi)血糖得到較好的控制，并且優(yōu)于胰島素組。移植后仍需根據(jù)血糖水平及控制目標(biāo)注射胰島素進(jìn)行輔助降糖，但隨著患者免疫系統(tǒng)功能的重建日趨成熟，胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能得到保護(hù)甚至修復(fù)，患者機(jī)體正常生理功能得到恢復(fù)，胰島素用量逐漸減少，本研究結(jié)果顯示，移植組2例患者在12個(gè)月內(nèi)可停用胰島素而使血糖達(dá)標(biāo)并保持穩(wěn)定，全部患者減量率為（53.28±21.29）%。移植組低血糖和過(guò)高血糖發(fā)生時(shí)間占比縮小，并且明顯小于胰島素組，說(shuō)明自體造血干細(xì)胞移植從血糖短期波動(dòng)到長(zhǎng)期控制方面均取得較傳統(tǒng)治療手段更好的效果。但患者在脫離胰島素依賴后是否出現(xiàn)反復(fù)，目前仍未有明確結(jié)論，本研究由于隨訪時(shí)間較短，對(duì)其遠(yuǎn)期療效尚未能探討，因此，自體造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的遠(yuǎn)期療效尚不明朗，有待大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間跟蹤隨訪。

由于自體造血干細(xì)胞移植利用免疫抑制原理進(jìn)行治療，而大量的干細(xì)胞回輸是否對(duì)患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)造成不良影響，仍存在猜測(cè)和爭(zhēng)論[13，14]，本研究中12個(gè)月內(nèi)患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，以輕度的胃腸道反應(yīng)為主，發(fā)熱、甲減及骨髓抑制少見(jiàn)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，近期安全性尚可。作為一種新型的治療手段，自體造血干細(xì)胞移植無(wú)疑為1型糖尿病指導(dǎo)提供了新途徑，近期療效明顯，可有效控制血糖波動(dòng)，促進(jìn)胰島功能恢復(fù)，減少胰島素用量，有利于靶器官保護(hù)和并發(fā)癥預(yù)防[15]，臨床應(yīng)用前景值得深入研究。

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（收稿日期：2013-12-30）endprint

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（收稿日期：2013-12-30）endprint