上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在肺癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

詹曉峰+葉小群

[摘要] 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是當(dāng)前診治惡性腫瘤的熱點(diǎn)話題。本研究回顧性分析上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與肺癌診治等的相關(guān)研究成果，探討上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的應(yīng)用進(jìn)展及其在肺癌診治中的重要性等，以期為新時(shí)期醫(yī)院在加強(qiáng)治愈肺癌方面提供重要的參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；肺癌；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）09（c）-0191-03

Application progress of epithelial mesenchymal transition in the diagnosis and treatment of lung cancer

ZHAN Xiao-feng1 YE Xiao-qun2

1.The Third Department of Medicine，People′s Hospital of Leping City in Jiangxi Province，Leping 333300，China；2.Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

[Abstract] Epithelial mesenchymal transition is the hot topic of the pre-treatment of malignancy at present.This study retrospectively analyzes the related research of epithelial mesenchymal transition with the diagnosis and treatment of lung cancer，to investigate the application progress of epithelial mesenchymal transition，and its importance in the diagnosis and treatment of lung cancer，etc.，to provide important reference for strengthening the cure for lung cancer in the hospital.

[Key words] Epithelial mesenchymal transition；Lung cancer；Progress

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化往往發(fā)生于惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移前階段，能夠?yàn)閻盒阅[瘤獲取運(yùn)動(dòng)及侵襲能力，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在血道、淋巴道等處進(jìn)行轉(zhuǎn)移[1-5]。

1 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的界定及概述

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是發(fā)生在上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間的一個(gè)復(fù)雜、跨胚層的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化過程[6-7]。在細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化期間，上皮細(xì)胞的部分形態(tài)、功能將會(huì)丟失，而與此同時(shí)，該細(xì)胞將會(huì)完成對(duì)部分間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)、功能的獲取。查閱資料提示，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化會(huì)給細(xì)胞間的連接帶來極為重要的影響。這主要是由于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化會(huì)破壞細(xì)胞之間的黏附，使得細(xì)胞的規(guī)則形態(tài)（諸如立方形、扁平狀等）轉(zhuǎn)化為梭形不規(guī)則形態(tài)，進(jìn)而影響到細(xì)胞骨架分布及排列，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)極性變化[8-9]。而細(xì)胞極性的變化，勢必會(huì)提高其運(yùn)動(dòng)和遷移的能力，并在白細(xì)胞介素-8等自分泌或旁分泌化學(xué)分子的作用下，加快細(xì)胞的定向遷移，或者給周圍組織造成侵襲和細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使其形態(tài)進(jìn)一步發(fā)生改變[10-11]。

2 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號(hào)通路分析

結(jié)合當(dāng)前上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號(hào)通路來看，β生長轉(zhuǎn)化因子（TGFβ）、Hedgehog通路蛋白，以及肝細(xì)胞生長因子等信號(hào)分子，均能夠?qū)ι掀らg質(zhì)轉(zhuǎn)化起到一個(gè)誘導(dǎo)作用。據(jù)有關(guān)資料證實(shí)，目前上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)因子研究最為廣泛的主要是TGFβ[12-13]。在TGFβ與其受體完全結(jié)合后，TGFβ會(huì)發(fā)放相應(yīng)的跨膜信號(hào)，直接磷酸化C末端激活Smad2、Smad3，并與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移進(jìn)入核內(nèi)，再通過與DNA轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)作用調(diào)控TGFβ應(yīng)答基因表達(dá)。需要注意的是，在此過程中，由于Smad分子與DNA不具備較高的親和力，需要協(xié)同Snail、ZEB等轉(zhuǎn)錄因子共同作用，方可實(shí)現(xiàn)對(duì)應(yīng)答基因的親和力、選擇性的獲取。

3 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控分析

在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，轉(zhuǎn)錄因子、微小RNA等主要發(fā)揮調(diào)控作用。在經(jīng)過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)信號(hào)激活后，特定的轉(zhuǎn)錄因子能夠驅(qū)動(dòng)上皮細(xì)胞表型并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的間質(zhì)細(xì)胞表型。據(jù)有關(guān)資料顯示，E-鈣黏蛋白丟失是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要特征。在E-鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄過程中，由于Snail、ZEB以及FoxC2等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增加，會(huì)給E-鈣黏蛋白的表達(dá)帶來相當(dāng)程度的抑制作用。而微小RNA作為一種采用堿基互補(bǔ)配對(duì)方式的短鏈非編碼RNA，能夠通過與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相結(jié)合（主要是mRNA 3′UTR）而對(duì)其mRNA的翻譯進(jìn)行抑制。

4 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在肺癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

4.1 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤診治中的概述

肺癌是近年來臨床上發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，通常首選手術(shù)進(jìn)行治療[14-15]。當(dāng)前，有大量數(shù)據(jù)顯示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。結(jié)合一項(xiàng)乳腺癌研究來看，研究者通過利用上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞的特異性表達(dá)Cre重組酶轉(zhuǎn)基因小鼠模型，首次證實(shí)了體內(nèi)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤細(xì)胞演進(jìn)有直接關(guān)系，使得上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤診治中得到逐步推廣應(yīng)用。而且據(jù)有關(guān)資料顯示，在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)因子TGFβ與其他信號(hào)通路的協(xié)同作用下，肺腺癌細(xì)胞株A549會(huì)發(fā)生Sonic Hedgehog上調(diào)，激活Hedgehog信號(hào)通路，進(jìn)而使得細(xì)胞促發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型變化[16]。另外在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面，微小RNA-200表達(dá)的上調(diào)對(duì)肺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程具有調(diào)控作用，能夠用于恢復(fù)E-鈣黏蛋白表達(dá)，并對(duì)N-鈣黏蛋白的表達(dá)起到抑制作用。endprint

4.2 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與肺癌干細(xì)胞的研究

腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）作為腫瘤細(xì)胞的亞群，能夠起到一個(gè)自我更新、多向分化的效果。當(dāng)前大量研究，均表明CSCs是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要特征之一。當(dāng)Oct4、Nanog等肺腺癌細(xì)胞表達(dá)上調(diào)時(shí)，一定程度上會(huì)使得CD133陽性細(xì)胞的亞群及其成球能力出現(xiàn)相應(yīng)增加，而且對(duì)抗拒化療具有強(qiáng)化效果，使得上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程被促發(fā)或逆轉(zhuǎn)，阻斷肺腺癌細(xì)胞的表達(dá)，從而促使癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲及體內(nèi)成瘤能力下降。而當(dāng)Oct4、Nanog，以及CD133和Sox2等干細(xì)胞表達(dá)上調(diào)時(shí)，人體肺癌細(xì)胞株LC31會(huì)在TGFβ的誘導(dǎo)下促發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型，并增強(qiáng)其成瘤能力。據(jù)最近一項(xiàng)研究證實(shí)[17]，人體支氣管永生化細(xì)胞株在經(jīng)過煙霧致癌原誘導(dǎo)后，該細(xì)胞株會(huì)發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型轉(zhuǎn)變，并獲得相應(yīng)的干細(xì)胞表型，例如CD24low、CD133和ALDH1等幾種。由此可以總結(jié)出，肺癌干細(xì)胞的自我更新、多向分化能力與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程之間存在密切聯(lián)系。

4.3 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與肺癌轉(zhuǎn)移的研究

腫瘤細(xì)胞上皮極性丟失，是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程的一個(gè)重要特征。此時(shí)細(xì)胞間的黏附相對(duì)減弱，腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相應(yīng)增加，明顯增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。已有研究表明，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物與肺癌病理分期及預(yù)后診治具有重要關(guān)聯(lián)，波形蛋白表達(dá)、肺腺癌病理分級(jí)與TNM分期呈現(xiàn)正相關(guān)，且E-鈣黏蛋白表達(dá)越高，患者在接受診治后，其致疾病進(jìn)展時(shí)間越長[18-19]。在當(dāng)前，早期腫瘤微轉(zhuǎn)移可借助循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）監(jiān)測檢查患者外周血中是否有角蛋白、波形蛋白雙陽性CTC，以及角蛋白單陽性CTC，若前兩者皆具備而角蛋白單陽性CTC未檢測到，則可判斷經(jīng)體外TGFβ1誘導(dǎo)，肺腺癌患者細(xì)胞株上皮特性丟失，并轉(zhuǎn)化為具有更強(qiáng)的侵襲、遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞表型。

4.4 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與肺癌細(xì)胞耐藥性的研究

查閱相關(guān)資料，了解到肺癌細(xì)胞抗拒細(xì)胞毒藥物，以及其分子靶向藥物的重要影響機(jī)制是肺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。結(jié)合某項(xiàng)“獲得性erlotinib耐藥的非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶對(duì)照病理研究”分析，在轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)較為顯著的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，不過并未有表皮生長因子外顯子20/T790M突變出現(xiàn)，也沒有發(fā)生c-MET基因擴(kuò)增現(xiàn)象。另外E-鈣黏蛋白呈現(xiàn)出低表達(dá)現(xiàn)象，波形蛋白呈現(xiàn)出高表達(dá)現(xiàn)象。同時(shí)，在耐藥細(xì)胞株的構(gòu)建方面，同樣發(fā)生了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型變化，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該耐藥細(xì)胞株的侵襲、轉(zhuǎn)移能力得到顯著加強(qiáng)，而在采用受體絡(luò)氨酸蛋白激酶檢測時(shí)，了解到旁路激活與獲得性erlotinib耐藥并無明顯關(guān)聯(lián)。

4.5 當(dāng)前干擾上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物研發(fā)進(jìn)展

根據(jù)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的相關(guān)信號(hào)通路，可通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化所涉及的信號(hào)分子，實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤的治療。一般認(rèn)為，阿司匹林、吲哚美辛等具有Wnt特性的藥物對(duì)于惡性腫瘤能夠起到一定的抑制作用，主要在于該類藥物能夠?qū)Ζ?catenin/TCF復(fù)合物的形成進(jìn)行干預(yù)[4]。同時(shí)，根據(jù)近年來大量的研究證實(shí)，舒林酸代謝物可用于處理結(jié)腸癌細(xì)胞株，減少β-catenin信號(hào)通路的劑量依賴性。而且在干擾腫瘤轉(zhuǎn)移方面，舒林酸片同樣對(duì)于腫瘤細(xì)胞β-catenin信號(hào)通路轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，以及β-catenin/TCF的活性具有抑制作用。臨床醫(yī)學(xué)可通過加強(qiáng)基于該通路的有效拮抗劑的研發(fā)，促使干擾上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物得以研發(fā)成功并實(shí)現(xiàn)推廣。

同時(shí)，雷帕霉素作為一種從放線菌培養(yǎng)液中提取出來的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，臨床上已經(jīng)作為免疫抑制劑用于腎移植抗排異治療。雷帕霉素可顯著抑制小管上皮細(xì)胞的增殖，并可減輕腎間質(zhì)纖維化。研究顯示，雷帕霉素能以劑量依賴的方式抑制TGFβ1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)Snail基因，提示其上調(diào)E-鈣黏素表達(dá)的作用，很可能與抑制Snail基因表達(dá)有關(guān)，至少是抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的途徑之一[20-21]。

另外，有研究表明，生長因子能夠有效調(diào)節(jié)腫瘤，由此研發(fā)的藥物對(duì)于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程能夠起到一定的影響，進(jìn)而對(duì)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移起抑制作用[22-23]。例如SD-093、SD-203等激酶抑制劑，能夠通過作用于TGFβ而對(duì)多種腫瘤進(jìn)行抑制。同時(shí)，致力于惡性腫瘤的最新治療手段的研究顯示，聯(lián)合用藥靶向不同的致瘤信號(hào)分子，能夠促使腫瘤復(fù)發(fā)率下降，同時(shí)又起到預(yù)防高濃度藥物細(xì)胞毒性損害機(jī)體的作用[24-25]。新時(shí)期對(duì)于干擾上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物研發(fā)，需要從這些方面予以重視。

5 體會(huì)

自國內(nèi)外研究上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以來，當(dāng)前研究上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤的關(guān)系已取得了一定進(jìn)展。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化不僅在胚胎形成發(fā)育中起重要作用，而且在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中同樣也發(fā)揮重要作用。鑒于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在原發(fā)性腫瘤細(xì)胞遷移到循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)中扮演的特定角色，本研究認(rèn)為，人們可以通過阻斷促使上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生的眾多影響因子和探索新的調(diào)節(jié)因子，不僅有助于更好地闡明上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤的關(guān)系，而且可為腫瘤研究和治療提供新的思路和方法，為針對(duì)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014-07-11 本文編輯：郭靜娟）endprint