阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化療效的Meta分析

唐少文，施敏紅，許珍林，陳茹，王晶，徐標(biāo)

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一組以動脈管壁增厚、彈性下降和管腔縮小為主要特征的血管疾病。有研究表明脂質(zhì)代謝異常是其最重要的危險因素[1]。因此，糾正血脂異常被認(rèn)為是防治動脈粥樣硬化的主要措施。血脂異常通過合理膳食、適當(dāng)運動、戒煙限酒、控制體重等措施后仍未恢復(fù)正常時，需通過降脂藥物來調(diào)整血脂[1]。阿托伐他汀是臨床上最重要也是應(yīng)用最廣的調(diào)節(jié)血脂的藥物[2]。國外大型研究顯示該藥對動脈粥樣硬化斑塊具有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)作用，表現(xiàn)為斑塊厚度和面積的減少[3]。本研究將基于中國人群開展的臨床試驗進行系統(tǒng)綜述，評價阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化的有效性，為臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究對象中國動脈粥樣硬化的患者

1.1.2干預(yù)及對照措施對照組治療措施為常規(guī)治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療。

1.1.3結(jié)局指標(biāo)頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）的變化。

1.1.4研究類型隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT）。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)未明確說明所用的阿托伐他汀藥物相關(guān)信息（如藥物生產(chǎn)廠家、藥物劑量等）；仿制品（如阿樂、尤加等）；研究設(shè)計錯誤或主要數(shù)據(jù)不全；重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2文獻檢索與管理以“動脈粥樣硬化”和“阿托伐他汀”（或“立普妥”）為檢索詞進行檢索，數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、C E N T R A L、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBMDisc）、中文生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫（CMCI）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）。檢索時間限定為自數(shù)據(jù)庫收錄至2013年3月，文獻語種限定為中文和英文。文獻采用NoteExpress 2進行管理。

1.3資料提取根據(jù)研究目的編制文獻信息提取表，內(nèi)容包括文獻基本信息、研究對象信息、治療措施信息、結(jié)局指標(biāo)和文獻質(zhì)量評價等信息。采用EpiData 3.1軟件構(gòu)建信息錄入系統(tǒng)，兩人平行雙錄入，并對摘錄信息進行一致性檢驗。

1.4文獻評價標(biāo)準(zhǔn)采用Cochrane手冊（5.1.0）中“偏倚風(fēng)險評估”標(biāo)準(zhǔn)進行文獻質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機分配方法、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源等七個方面，并按照三個等級描述（低偏倚風(fēng)險、風(fēng)險不明、高偏倚風(fēng)險）對可能產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險大小進行評估。

1.5統(tǒng)計分析方法采用Review Manager 5.2.1進行數(shù)據(jù)處理，原始數(shù)據(jù)盡量從文獻中提取，若文獻中未提供治療前后IMT差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，則利用該組治療前IMT均數(shù)減去治療后均數(shù)的差值，定為該組治療前后差值的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)Cochrane手冊提供的方法進行估算。干預(yù)組和對照組治療前后變化值的差值以均數(shù)差及其95%CI表示。采用卡方檢驗和P值分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2來評價異質(zhì)性的大小。如各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機效應(yīng)模型。采用STATA軟件Begg’s檢驗進行發(fā)表偏倚的檢驗。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果中文初檢文獻4593篇，英文1973篇，分別排除各數(shù)據(jù)庫內(nèi)重復(fù)的文獻2757篇和376篇后，剩余1836篇和1597篇。閱讀標(biāo)題和摘要后剔除不相關(guān)文獻，各剩余738篇和60篇，進一步閱讀全文后最終納入27篇文獻，其中有2篇研究對象分組超過2組，最終納入分析的研究有29個。

2.2納入研究的一般特征納入的29個研究中，阿托伐他汀劑量為10 mg/d、20 mg/d和40 mg/d的研究數(shù)為6個、22個和1個；治療時間最短為4周，最長為96周，其中12周、24周和48周的研究數(shù)分別為5個、14個和8個。干預(yù)組總?cè)藬?shù)1558人，對照組1495人。納入研究的一般情況如表1。

2.3納入文獻質(zhì)量在27篇文獻中，研究對象采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組的文獻有5篇[4,9,12,18,27]，采用拋硬幣方式有1篇[13]，按照患者入院先后順序隨機分組有1篇[21]，其余僅有隨機字樣而未描述具體方法。所有文獻均未提及分配隱藏及盲法的實施。有5篇文獻提及研究中退出和失訪情況，但未采用ITT分析[8,9,15,17,19]。因納入研究相關(guān)資料缺乏，無法判定是否存在選擇性報告偏倚或其他偏倚，故存在這兩種偏倚可能性的程度不確定。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1阿托伐他汀10 mg/d治療24周和96周干預(yù)組使用阿托伐他汀10 mg/d治療24周[6,7,11,14,16]與對照組比較頸動脈IMT降低0.15 mm（95%CI：-0.01～-0.30），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖1），與治療前相比，阿托伐他汀治療組IMT降低10.54%。繼續(xù)治療至96周[6,7]，IMT比常規(guī)治療降低0.81 mm（95%CI：-1.11～-0.51），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與治療前相比較，阿托伐他汀治療組IMT值降低12.03%。

2.4.2阿托伐他汀20 mg/d治療4周、12周、24周和48周與對照組比較，干預(yù)組使用阿托伐他汀20 mg/d治療4周[9,19]后IMT下降無明顯差異。繼續(xù)治療至12周[12,19,25,27]后較對照組頸動脈IMT降低0.10 mm（95%CI：0.03～0.18），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與治療前比較，阿托伐他汀治療組IMT值降低21.12%。繼續(xù)治療至24周[5,9,12-14,24,25,28,29]后，與對照組比較，頸動脈IMT降低0.36 mm（P＜0.05）（95%CI：0.23～0.49），與治療前比較，阿托伐他汀治療組IMT值降低24.40%。繼續(xù)治療48周[4,8,13,21,22,25,26,28]后，與對照組比較，頸動脈IMT降低0.22 mm（95%CI：0.13～0.31），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖2），與治療前相比較，阿托伐他汀治療組IMT值降低了15.15%。

2.4.3其他劑量和治療時間IMT值的變化如治療劑量為40 mg/d[23]，治療時間為8周[20]、16周[10]、36周[15]、40周[30]和72周[17]，單個研究均顯示阿托伐他汀治療后IMT均比治療前顯著減少，且與對照組比較明顯減少（P＜0.05）。

2.5發(fā)表偏倚評價采用Review Manager 5.2.1繪制漏斗圖，阿托伐他汀20 mg/d治療24周的9個研究[5,9,12-14,24,25,28,29]漏斗圖基本對稱，STATA軟件的Begg’s檢驗也顯示無明顯發(fā)表偏倚（t=-0.47，P=0.651）。

表1 納入研究的基本情況

圖1 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀10 mg/d治療24周后IMT的變化

圖2 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀20 mg/d治療48周后IMT的變化

3 討論

本研究共納入27篇文獻，均為臨床隨機對照試驗或半隨機對照試驗，多個研究存在方法學(xué)質(zhì)量和報道結(jié)果不詳盡的問題：①僅有7篇文獻[4,9,12,13,18,21,27]說明了隨機化分組方法，其中5篇為隨機數(shù)字表[4,9,12,18,27]，1篇為拋硬幣[13]，1篇為患者入院先后順序隨機分組[21]，其他文獻僅說明了隨機分組，而未提及具體隨機化方案，因此存在隨機方法不嚴(yán)謹(jǐn)或有無的可能；②所有研究均未描述是否實施分配隱藏，這將導(dǎo)致選擇性偏倚；③所有研究均未描述是否采用盲法，因此可能存在實施偏倚、選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性?？傊?，本系統(tǒng)評價納入研究的總體質(zhì)量不高，因此導(dǎo)致結(jié)果的論證強度有限。

他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶來降低膽固醇的合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血漿LDL的分解代謝，抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成，從而達到降脂的功效[2]。阿托伐他汀是目前作用最強的他汀類降脂藥，且在臨床上廣泛使用。此外，國外研究顯示阿托伐他汀對動脈粥樣硬化斑塊具有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)作用，表現(xiàn)為斑塊厚度和面積的減少[3]。其機制可能涉及多方面因素：①通過內(nèi)皮一氧化氮合酶介導(dǎo)的一氧化氮調(diào)解頸動脈內(nèi)皮的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能[31]；②抑制單核巨噬細(xì)胞與頸動脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及對血管壁的浸潤，從而抑制血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)和減少血管實質(zhì)的損傷，增加斑塊的穩(wěn)定性[32]；③抑制頸動脈斑塊平滑肌細(xì)胞的增殖等[33]。本次Meta分析結(jié)果也顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀可以明顯降低頸動脈的IMT值，表現(xiàn)為有效逆轉(zhuǎn)IMT的增長。而IMT值是反應(yīng)頸動脈粥樣硬化最早期的指標(biāo)，且超聲檢測也證實IMT值與組織病理檢查具有一致性[34]。因此，阿托伐他汀可有效延緩和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進程。而且阿托伐他汀已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，具有很好的安全性，這些均為阿托伐他汀應(yīng)用于動脈粥樣硬化的治療奠定基礎(chǔ)。

本研究最終納入27篇文獻均為中文文獻，總體質(zhì)量不高，而且相同治療劑量和治療時間的文獻量比較少，未能進行有效的敏感性分析。另外，納入的研究在研究對象的基礎(chǔ)疾病、并發(fā)疾病、常規(guī)治療措施等方面的差異，導(dǎo)致研究間存在很大的異質(zhì)性。雖然本次Meta分析結(jié)果顯示阿托伐他汀具有很好的抗動脈粥樣硬化效果，但由于本研究中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻在數(shù)量及質(zhì)量上的局限，有必要開展更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心的RCT來佐證這種結(jié)論，為阿托伐他汀擴大臨床應(yīng)用范圍提供高質(zhì)量證據(jù)。

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