高危型HPV持續(xù)感染的影響因素探討

崔麗陽(yáng)，岳天孚

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300052；2.天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300270）

宮頸癌是婦科最常見惡性腫瘤并且發(fā)病原因最為明確，高危型人乳頭狀瘤病毒（HR-HPV）感染是宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵致病因素，但不是唯一因素，HR-HPV感染有部分可持續(xù)感染，有部分可以自然清除。Nielsen等[1]研究發(fā)現(xiàn)HR-HPV持續(xù)感染率為20.2%。充分重視HR-HPV持續(xù)感染，降低高度CIN的發(fā)病率，可為防治宮頸癌提供重要指導(dǎo)價(jià)值[2]。目前對(duì)HR-HPV持續(xù)感染相關(guān)的影響因素研究相對(duì)較少，因此探討高危型HPV持續(xù)感染的相關(guān)因素，對(duì)阻斷HR-HPV傳播、宮頸癌預(yù)防和防止過度治療具有重要意義。本研究對(duì)初次HR-HPV檢測(cè)為陽(yáng)性同時(shí)宮頸病理結(jié)果正常的患者進(jìn)行問卷調(diào)查隨訪，探討女性生殖道HR-HPV持續(xù)感染的影響因素，獲取相應(yīng)流行病學(xué)信息，為HRHPV陽(yáng)性患者的正確臨床處理提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨訪對(duì)象年齡18～69歲，平均42歲。均為2008年天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院婦科門診患者，自愿參加宮頸癌篩查結(jié)果且均為第二代雜交捕獲試驗(yàn)（hybrid capture II，HC－II）檢測(cè) HR－HPV陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)檢查(liquid-based cytologic test,LCT）陰性或者宮頸病理檢查結(jié)果為正常，無宮頸手術(shù)史且為非妊娠期。共167位患者符合隨訪條件，自愿參加問卷隨訪調(diào)查并簽署隨訪知情同意書。在隨訪過程中，有19位患者未按要求隨訪，剔除本研究。最終參加研究病例共148例。

1.2 問卷調(diào)查方案 自行設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，內(nèi)容包括被調(diào)查對(duì)象的一般情況，如年齡、文化程度、職業(yè)、初次性生活年齡、本人性伴侶數(shù)目、配偶性伴侶數(shù)目、家族遺傳病史、避孕措施及生殖道感染病史等。由專業(yè)人員向被調(diào)查對(duì)象提供一對(duì)一的宣教，內(nèi)容包括：HR-HPV的特征，感染可能原因，HR-HPV持續(xù)感染后導(dǎo)致的可能危害及結(jié)局，過度治療造成的危害，參加正規(guī)隨訪意義及流程。一對(duì)一詢問、填寫并現(xiàn)場(chǎng)收集完整問卷。

1.3 隨訪方案 每6個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間共3年。每次隨訪時(shí)均進(jìn)行HC-II檢測(cè)HR-HPV及最初病毒負(fù)荷量（美國(guó)凱杰公司），LCT（美國(guó)Tripath imaging公司）行細(xì)胞學(xué)檢查，子宮頸組織病理學(xué)診斷由專業(yè)病理科醫(yī)師完成。同時(shí)嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[3]進(jìn)行陰道炎、宮頸炎等生殖道各種炎癥檢查。

1.4 隨訪結(jié)局以及判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)LCT、HR-HPV檢測(cè)結(jié)果及陰道鏡下活檢病理學(xué)診斷判定HRHPV結(jié)局。HR-HPV感染陰性：相對(duì)拷貝數(shù)≤l.0；HR-HPV感染陽(yáng)性：相對(duì)拷貝數(shù)≥1.0。本研究將最初病毒負(fù)荷量（用HC-II方法檢測(cè)）分為兩組，HRHPV低負(fù)荷量組：RLU/PC比值為1～99；HR-HPV高負(fù)荷量組：RLU/PC比值≥100。對(duì)LCT結(jié)果≥不典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cell of undeterminded significance,ASCUS）以及臨床可疑宮頸病變的患者進(jìn)行陰道鏡檢查，在陰道鏡指導(dǎo)下對(duì)可疑處行多點(diǎn)活檢進(jìn)行病理診斷。（1）每次復(fù)查時(shí)，同一患者兩次或兩次以上HR-HPV感染陽(yáng)性，認(rèn)定為HR-HPV持續(xù)感染，若LCT正常，需要繼續(xù)隨訪；（2）若復(fù)查L(zhǎng)CT正常且HR-HPV陰性，則認(rèn)定為HR-HPV感染自然清除；（3）如果HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性，并且LCT結(jié)果≥ASCUS或者臨床可疑宮頸病變者，則行陰道鏡下活檢，如果病理結(jié)果仍為正常者繼續(xù)隨訪；如果病理結(jié)果證實(shí)已發(fā)展為高級(jí)別CIN或浸潤(rùn)癌者，對(duì)該患者制定手術(shù)治療方案，終止隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。隨訪單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析用非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HR-HPV感染轉(zhuǎn)歸 148名患者隨訪至36個(gè)月，HR-HPV 持續(xù)感染率為 21.62%（32/148），HRHPV感染自然清除率為69.59%(103/148)。隨訪期間，共有12例患者發(fā)展為CIN，占8.11%(12/148)，其中CIN I5人，均繼續(xù)隨訪；CIN II5人和CIN III 2人，均行宮頸切除術(shù)，并且均為HR-HPV持續(xù)感染患者。

2.2 年齡與HR-HPV持續(xù)感染的關(guān)系 ≤35歲組中，HR-HPV持續(xù)感染率為12.5%（8/64）；大于35歲組中，HR-HPV持續(xù)感染率為44.05%（37/84）。兩年齡組間比較，χ2=17.08，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。≤35歲組HR－HPV自然清除時(shí)間中位數(shù)為12個(gè)月（95%CI為 6～18個(gè)月），＞35歲組為 24個(gè)月（95%CI為12～36個(gè)月），兩年齡組間HR－HPV清除時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 最初病毒負(fù)荷量與HR-HPV持續(xù)感染的關(guān)系 最初病毒負(fù)荷量與HPV持續(xù)感染的關(guān)系見表1。χ2檢驗(yàn)，最初病毒負(fù)荷量中，低負(fù)荷量組1～99RLU/PC與高負(fù)荷量組≥100RLU/PC之間，HR-HPV持續(xù)感染情況有顯著差異（P＜0.01）。

表1 最初病毒負(fù)荷量與HR-HPV持續(xù)感染的單因素分析[n(%)]Tab 1 The single factor-analysisof initialviral load and HR-HPV removal rate[n(%)]

2.4 各計(jì)數(shù)資料影響因素的單因素分析 由表2可知職業(yè)、個(gè)人性伴侶數(shù)、配偶性伴侶數(shù)、避孕方式及生殖道炎癥5項(xiàng)影響因素差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05），而吸煙、受教育程度及初次性生活年齡3項(xiàng)影響因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 影響HR-HPV自然清除的多因素非條件Logistic回歸分析 共有7項(xiàng)影響因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別是年齡、最初病毒負(fù)荷量、職業(yè)、本人性伴侶數(shù)、配偶性伴侶數(shù)、避孕方式及生殖道各種炎癥，將這7項(xiàng)因素納入多因素非條件Logistic回歸分析，見表3。

通過分析表3所得結(jié)果可知，職業(yè)和性伴侶個(gè)數(shù)對(duì)HR-HPV持續(xù)感染有影響，這是統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理后結(jié)果，但結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)職業(yè)和性伴侶個(gè)數(shù)之間存在聯(lián)系，因此我們從回歸模型中剔除職業(yè)這項(xiàng)因素，年齡、病毒負(fù)荷量，本人性伴侶數(shù)、配偶性伴侶數(shù)、避孕方式以及生殖道炎癥是HR-HPV持續(xù)感染的影響因素，即年齡越大，病毒持續(xù)感染可能性越大；最初病毒負(fù)荷量越高，病毒持續(xù)感染可能性越大。本人及配偶性伴侶個(gè)數(shù)多，非避孕套避孕以及生殖道各種炎癥的患者病毒持續(xù)感染可能性增高（P＜0.01）。

表2 計(jì)數(shù)資料影響因素單因素分析Tab2 Thesingle factor analysisof count data

表3 影響HR-HPV自然清除的多因素非條件Logistic回歸分析Tab3 Non conditional Logistic regression analysis ofm ulti factors in fluencing spontaneousHR-HPV clearance

3 討論

3.1 HR-HPV感染的清除情況 彭雪等[4]研究，HR-HPV感染后約有90%患者通過自身正常免疫功能在1～3年內(nèi)將病毒逐漸清除。CIN尤其是低度病變大部分也都能自然消除。約有7%的HR-HPV陽(yáng)性患者發(fā)展為CINⅢ或?qū)m頸癌。本研究對(duì)148位HR-HPV陽(yáng)性而宮頸病理結(jié)果正常的患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)HR-HPV的持續(xù)感染率為21.62%，自然清除率為69.59%。研究中HR-HPV自然清除率與Jaeman[5]的報(bào)道一致，為68.3%。比彭雪等研究的自然清除率低，持續(xù)感染率較高。

3.2 HR-HPV持續(xù)感染與年齡的關(guān)系 Louvanto等[6]研究年輕患者HR-HPV感染多為一過性，引起相應(yīng)癥狀者很少，而年齡較大患者更容易發(fā)生HRHPV持續(xù)感染。本研究中，年齡小于35歲的患者HR-HPV持續(xù)感染率為12.50%（8/64），而年齡大于35歲的患者HR-HPV持續(xù)感染率為44.05%（37/84），兩組有顯著性差異（P<0.01）。原因可能與年輕患者體內(nèi)激素水平穩(wěn)定，機(jī)體免疫功能強(qiáng)，對(duì)HRHPV抑制能力強(qiáng)，自然清除率高，而年齡偏大的患者機(jī)體免疫功能下降導(dǎo)致對(duì)潛伏期HR-HPV抑制能力降低以及對(duì)新感染HR-HPV自然清除能力降低有關(guān)，而這些患者更容易導(dǎo)致宮頸高級(jí)別CIN[2，7]。因此，隨著年齡增長(zhǎng)HR-HPV持續(xù)感染的臨床意義明顯增大。建議年齡大的HR-HPV持續(xù)感染患者即使細(xì)胞學(xué)陰性，也應(yīng)建議行陰道鏡檢查，以免漏檢CIN，并且應(yīng)該更加嚴(yán)密隨訪觀察。而對(duì)于年輕患者，由于HR-HPV持續(xù)感染率低，自然清除率高[7]，因此需密切隨訪，對(duì)于有癥狀的HR-HPV患者或者發(fā)生CIN則需要進(jìn)一步治療。應(yīng)避免過度治療造成對(duì)機(jī)體的傷害以及醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

3.3 最初病毒負(fù)荷量對(duì)HR-HPV持續(xù)感染的影響 目前臨床上公認(rèn)用HC-II方法檢測(cè)HR-HPV病毒負(fù)荷量。本研究中，低負(fù)荷量組與高負(fù)荷量組相比，HR-HPV持續(xù)感染率低，HR-HPV清除率高及清除時(shí)間短，兩組有顯著差異（P＜0.01）。與雷雨等[2]研究結(jié)果一致，提示最初病毒負(fù)荷量是HR-HPV持續(xù)感染的影響因素，病毒載量越大，HR-HPV持續(xù)感染率越高，進(jìn)而增加了進(jìn)展為高級(jí)別CIN的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)嚴(yán)格密切觀察，給予適當(dāng)?shù)闹委?，以減少CIN的發(fā)生；但對(duì)于低病毒載量的HR-HPV患者需要密切隨訪。

3.4 吸煙對(duì)HR-HPV持續(xù)感染的影響 本研究結(jié)果顯示，吸煙不是HR-HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。但也有大量研究顯示，尼古丁、煙草代謝物亞硝胺在宮頸黏液中的高濃度累積，誘導(dǎo)DNA損傷使宮頸移行帶細(xì)胞分裂和增生速度加快，使宮頸柱狀上皮的免疫防御能力遭到破壞，導(dǎo)致HR-HPV持續(xù)感染[2,4]。故對(duì)吸煙的HR-HPV感染患者應(yīng)該密切隨訪，在今后的工作中應(yīng)該總結(jié)更多病例進(jìn)一步研究。

3.5 患者的受教育程度對(duì)HR-HPV持續(xù)感染的影響 本研究結(jié)果顯示患者受教育程度不是HRHPV感染的影響因素，有待于進(jìn)一步增加樣本量繼續(xù)隨訪。通過宣教患者知道HR-HPV是宮頸癌的主要致病因素，主動(dòng)避免引起HR-HPV感染的行為及生活方式。

3.6 不同職業(yè)和性伴侶數(shù)目對(duì)HR-HPV的影響本研究結(jié)果顯示，娛樂場(chǎng)所工作人員HR-HPV持續(xù)感染率明顯高于家庭婦女和職員，有顯著性差異（P<0.01）。這可能是因?yàn)閵蕵穲?chǎng)所工作人員性伴侶多。本人性伴侶數(shù)和配偶性伴侶數(shù)越多，感染HRHPV可能性越大，因此持續(xù)感染率越高。彭雪等[4]研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)性伴侶者HR-HPV感染率比家庭婦女高8.4倍；因?yàn)樾园閭H感染HR-HPV可導(dǎo)致患者重復(fù)性感染，使HR-HPV持續(xù)感染可能性增加。因此應(yīng)該增加宣教遠(yuǎn)離不良環(huán)境，減少本人及配偶性伴侶數(shù)目，以減少HR-HPV持續(xù)感染機(jī)會(huì)。

3.7 避孕方式對(duì)HR-HPV持續(xù)感染的影響 本研究結(jié)果顯示使用避孕套的患者HR-HPV持續(xù)感染率低，而其他避孕方式HR-HPV持續(xù)感染率較高（P<0.01），提示避孕方式是HR-HPV持續(xù)感染的影響因素。原因可能由于避孕套能夠起到屏障作用，可能降低HR-HPV反復(fù)感染機(jī)會(huì)。

3.8 生殖道各種炎癥對(duì)HR-HPV持續(xù)感染的影響本研究結(jié)果顯示生殖道各種炎癥患者的HR-HPV持續(xù)感染率高（P<0.01）?？赡苡捎贖R-HPV感染患者常伴支原體、衣原體、淋球菌、單純皰疹病毒、外陰陰道假絲酵母菌等病原菌感染，而這些感染導(dǎo)致宮頸上皮損傷，同時(shí)進(jìn)一步降低了陰道局部免疫力，使HR-HPV感染可能性增加。因此，積極治療和預(yù)防生殖道各種炎癥可降低HR-HPV持續(xù)感染率。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)該積極宣傳HRHPV的感染危害，加強(qiáng)廣大婦女自我防范意識(shí)，積極定期參加HR-HPV檢查。同時(shí)，提高醫(yī)務(wù)工作者的專業(yè)技術(shù)水平，積極治療生殖道各種炎癥，提高機(jī)體免疫力，預(yù)防高危因素，減少或消除HR-HPV持續(xù)感染，以降低CIN和宮頸癌發(fā)病率，對(duì)于有臨床癥狀HR-HPV持續(xù)感染者以及發(fā)生CIN的患者需要及時(shí)進(jìn)一步診治。但對(duì)于無癥狀性單純HRHPV感染且病毒負(fù)荷量低的患者，不要過于緊張，嚴(yán)密隨訪，以免過度治療[8]。

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