近視發(fā)生過程中鞏膜的自我重塑及其研究進(jìn)展

袁媛 馬天行 張富文，2

近視是最常見的眼病之一，它不僅會(huì)導(dǎo)致視力下降，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至失明。隨著近視發(fā)病率逐年上升，并趨于年輕化，近視已經(jīng)是一個(gè)嚴(yán)重的世界公共衛(wèi)生問題，預(yù)防和控制近視的發(fā)展已成為當(dāng)務(wù)之急。雖然目前有許多控制近視發(fā)展的措施，例如角膜塑形鏡、局部應(yīng)用阿托品等，但是其有效性有限，迫切需要更有效的干預(yù)手段。然而，近視的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。普遍認(rèn)為的是近視的發(fā)展過程受到遺傳和環(huán)境因素的影響。目前國內(nèi)外有大量研究證明鞏膜的自我重塑(鞏膜變薄和后鞏膜局部擴(kuò)張)是近視發(fā)展的關(guān)鍵所在。本文就近視發(fā)生過程中鞏膜的自我重塑及其研究進(jìn)展做一綜述。

1 近視的流行病學(xué)及近視過程中的鞏膜變化

1.1 近視的流行病學(xué)

在調(diào)節(jié)放松的狀態(tài)下，通過眼球屈光系統(tǒng)的平行光線聚焦在視網(wǎng)膜的前方，被稱為近視[1]。近視是最常見的眼病之一，發(fā)病率高，是世界上常見的屈光不正疾病。近視不僅影響患者的視覺質(zhì)量，而且隨著近視的不斷發(fā)展，可能出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如青光眼、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、黃斑變性等等，嚴(yán)重的甚至可能導(dǎo)致失明。近年來，已經(jīng)有大量的關(guān)于近視的流行病學(xué)研究表明世界上近視的患病率有著顯著差異，但亞洲人群中近視的患病率最高[2]。近年來，隨著科技的進(jìn)步和電子產(chǎn)品的普及，近視的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增加的勢頭[3]。在中國、新加坡等國家，15～25 歲的人群中，約有大于73%的人口患有近視眼[4]。根據(jù)近視流行病學(xué)的趨勢分析，預(yù)測在2050年全球?qū)?huì)有49.8%(約4.758億人口) 近視，其中9.8%(約9.38 億人口) 為高度近視[5]。

1.2 近視過程中的鞏膜變化

近視的發(fā)生率很高，近視的防治是眼科研究的熱點(diǎn)，但近視的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。在近視的過程中，眼軸不斷延伸，其伸展機(jī)制與鞏膜的變薄，尤其是后極部鞏膜的薄弱有關(guān)[6]。大量的臨床及基礎(chǔ)研究表明，宏觀上鞏膜的生物力學(xué)特性的變化，細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，細(xì)胞類型的改變是眼球眼軸延伸的主要原因[7]。鞏膜的自我重塑是近視眼的重要器質(zhì)性改變之一，主要表現(xiàn)為鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)的病理改變,如鞏膜組織缺失、鞏膜后極部的變薄等。目前大量研究表明了鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrixc，ECM)的重塑是近視過程中的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，其中細(xì)胞外基質(zhì)的生物分子及其生物力學(xué)特性在近視的產(chǎn)生和進(jìn)展過程中產(chǎn)生了極其關(guān)鍵的改變[8,9]。在近視的形成過程中，鞏膜膠原沉積減少[10,11]，膠原降解增加[12,13]，導(dǎo)致鞏膜干重減少[14]。這些改變導(dǎo)致了近視過程中鞏膜膠原纖維直徑分布的特征性變化，即鞏膜縱向纖維束變薄，線形條紋消失 ,橫狀纖維間彼此分離, 互相孤立，各個(gè)纖維的直徑變??；以及小直徑膠原纖維增多。在電鏡下觀察高度近視的鞏膜可以發(fā)現(xiàn)：膠原纖維的直徑變小，在橫斷面切片中, 星狀及鋸齒狀纖維原顯著增加[15]。此外，近視眼鞏膜中蛋白多糖的合成也有所減少[16]。結(jié)果，改變了鞏膜的生物力學(xué)特性，這表現(xiàn)為強(qiáng)度的降低和擴(kuò)展性的增加；鞏膜厚度逐漸變薄，鞏膜蠕變速率增加，從而鞏膜發(fā)生重塑。綜上，促進(jìn)了近視發(fā)展過程中眼軸長度的增加。

2 近視中鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)重塑的研究進(jìn)展

目前，關(guān)于近視中誘導(dǎo)鞏膜ECM重塑的引發(fā)劑和信號(hào)傳導(dǎo)途徑尚未完全闡明，有研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase，MMP-2)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)、環(huán)腺苷一磷酸(Cycic Adenosine monophosphate,cAMP)、轉(zhuǎn)化生長因子( transfor-ming growth factor)、賴氨酰氧化酶(Lysyl oxidase，LOX)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible Factors,HIF-1α)等參與了鞏膜ECM的重塑過程。

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)

近視眼鞏膜生物力學(xué)強(qiáng)度的降低與蛋白酶上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致其膠原骨架變薄和細(xì)胞外間質(zhì)成分改變。 基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2是已知的介導(dǎo)這些改變的蛋白酶之一。Zhao Fei[17]等人發(fā)現(xiàn)MMP-2蛋白表達(dá)的相反變化對(duì)近視進(jìn)展有相應(yīng)的影響，這種蛋白酶的上調(diào)影響了鞏膜的生物力學(xué)性質(zhì)，最終導(dǎo)致鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生重塑。Qian Lifeng[18]在對(duì)豚鼠進(jìn)行的形覺剝奪性近視研究中發(fā)現(xiàn)哌侖西平(選擇性MI受體拮抗劑)可能是通過調(diào)節(jié)鞏膜纖維層MMP-2和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase 2.TIMP-2)的表達(dá)來抑制后極部鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的重塑，其中轉(zhuǎn)化生長因子β可能是重要的中介因子。近來有許多學(xué)者選用2%濃度的哌侖西平滴眼液和哌侖西平凝膠e進(jìn)行臨床試驗(yàn)，證實(shí)了其能有效控制青少年近視的進(jìn)展[19-20]。

2.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)

張玉[21]發(fā)現(xiàn)BMP/TGF-B信號(hào)通路有調(diào)控鞏膜ECM的作用。Honghui L[22]等人的研究表明近視發(fā)展過程中鞏膜BMP-2的表達(dá)減少，BMP-2可能參與了近視眼鞏膜ECM的重塑。但是BMP-2在介導(dǎo)鞏膜重塑的信號(hào)級(jí)聯(lián)中的潛在作用尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究探討。

2.3 環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)

近視的發(fā)展與人和動(dòng)物模型中的眼鞏膜膠原合成減少有關(guān)，在Srinivasalu Nethrajeith[23]的研究中發(fā)現(xiàn)膠原蛋白合成部分地受cAMP的影響，cAMP水平的改變通過控制鞏膜膠原的合成來調(diào)節(jié)近視的進(jìn)展。選擇性調(diào)節(jié)cAMP以控制鞏膜膠原合成可以是用于預(yù)防和治療近視的新型治療策略。關(guān)于非選擇性的腺苷受體拮抗劑(Adenosine receptor antagonist)-7-甲基黃嘌呤,Nie HH[24]等人的研究發(fā)現(xiàn)7-甲基黃嘌呤可以通過防止膠原纖維直徑的減小避免兔后極部鞏膜發(fā)生重塑來預(yù)防形覺剝奪性近視的形成。從這些研究來看，預(yù)計(jì)7-甲基黃嘌呤將有望成為未來控制近視進(jìn)展的新興藥物。

2.4 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)

通過對(duì)豚鼠實(shí)驗(yàn)性近視的研究，肖卉[25]發(fā)現(xiàn)阿托品可能是通過刺激TGF的分泌而促進(jìn)蛋白聚糖合成，從而抑制眼球的過度延長。王斌[26]發(fā)現(xiàn)阿托品在小雞,小鼠及樹鼩等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是通過M受體途徑影響多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放和鞏膜葡萄糖胺聚糖合成，控制了鞏膜的重塑和眼軸的增長,延緩近視的發(fā)展?，F(xiàn)臨床上常用0.01%, 0.1%和0.5%的阿托品滴眼液用以減緩近視的發(fā)展。

2.5 賴氨酰氧化酶(LOX)

LOX是一種含銅的胺氧化酶，能催化膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)。Yuan Y[27]等在對(duì)形覺剝奪性近視豚鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)近視眼鞏膜LOX表達(dá)明顯降低，調(diào)節(jié)LOX的表達(dá)可引起鞏膜膠原纖維直徑和鞏膜生物力學(xué)的改變。因此，LOX可能在近視眼鞏膜重塑過程中起重要作用，調(diào)節(jié)LOX的表達(dá)有助于抵抗鞏膜重塑，干預(yù)近視的發(fā)展。2.6缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α) 在Hao Wua[28]等人的研究中，確定了缺氧在鞏膜ECM重塑和近視發(fā)展中的重要性，他們發(fā)現(xiàn)HIF-1α信號(hào)通過肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化促進(jìn)近視；此外，通過對(duì)小鼠FD眼注射抗氧化藥物(紅景天苷、芒柄花素)發(fā)現(xiàn)，抗缺氧治療可防止HIF-1α相關(guān)的分子變化，從而抑制近視發(fā)展。

3 展望

綜上所述:鞏膜組織缺失、鞏膜后極部的變薄和鞏膜ECM的重塑與近視的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，影響了眼軸的延伸，并在近視過程中起著重大作用。鞏膜ECM重塑受到許多因素的影響，上述研究揭示了多種影響鞏膜ECM重塑和近視發(fā)展過程的各種關(guān)鍵因子和信號(hào)通道,為臨床上治療近視提供了更有效的靶點(diǎn)，臨床上也運(yùn)用了相關(guān)藥物以減緩近視的發(fā)展。此外Hao Wua的研究還提出了影響近視發(fā)展的新靶點(diǎn)-鞏膜缺氧，確定了缺氧在鞏膜EMC重塑和近視發(fā)展的重要性，更為近視的防治研究提出了新的可行方向。闡明近視發(fā)生發(fā)展的機(jī)制還有很長一段路要走，希望隨著對(duì)于近視發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究的推進(jìn)，能指導(dǎo)臨床對(duì)于近視進(jìn)行更有效的防控。