偽膜性腸炎致反復(fù)消化道大出血的診斷與治療

張曙光 孫同文 薛婭 羅永剛 劉韶華 贠文晶 馬尚超 張曉娟

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.025

基金項(xiàng)目：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年創(chuàng)新基金項(xiàng)目；河南省衛(wèi)生科技創(chuàng)新人才工程專項(xiàng)基金

作者單位：450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU（張曙光、孫同文、羅永剛、劉韶華、贠文晶、馬尚超、張曉娟）；鄭州市骨科醫(yī)院ICU（薛婭）

通信作者：孫同文，Email：suntongwen@163.com

偽膜性腸炎（pseudomembranous enteritis）又稱抗生素相關(guān)性腸炎^[1]2025-2027，是在抗生素應(yīng)用期間或之后，腸道菌群失調(diào)，難辨梭狀芽胞桿菌大量繁殖，產(chǎn)生毒素，引起結(jié)腸和小腸急性纖維素滲出性炎癥，黏膜表面覆有黃白或黃綠色偽膜而得名^[2]。主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、發(fā)熱，導(dǎo)致消化道大出血的病例并不多見(jiàn)，本文結(jié)合收治病例，分析該病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療。

1 資料與方法

患者男性，35歲，以“胸悶、腹瀉伴發(fā)熱1周”于2013年5月入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。1周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶、腹瀉，體溫波動(dòng)在38 ℃左右，腹瀉約8次/d，呈水樣便，伴腹痛，瀉后減輕，無(wú)膿性及果凍樣便，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予口服思密達(dá)、應(yīng)用頭孢類抗生素，腹瀉癥狀減輕，但持續(xù)發(fā)熱、胸悶加重，并出現(xiàn)頭暈、乏力，腹脹、嘔吐等腸梗阻表現(xiàn)轉(zhuǎn)本院，以“發(fā)熱待查”急診入院。查體：T 37.5 ℃，P 100次/min，R 20次/min，BP 100/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)不良，神志清，表情痛苦，皮膚顏色蒼白，彈性差，肺部聽(tīng)診右下肺少量濕啰音，心臟聽(tīng)診無(wú)異常，腹部膨隆，叩診呈鼓音，腸鳴音8次/min?；?yàn)：總蛋白48.5 g/L，白蛋白24 g/L，球蛋白24.5 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶88 U/L，外院胸部CT提示，右下肺炎、雙側(cè)胸腔積液。初步診斷：①膿毒血癥并多臟器功能損傷；②重度低蛋白血癥；③結(jié)締組織??？④腹腔感染？

入院查血常規(guī)WBC 12.6×109/L，RBC 4.12×1012/L，HGB 117 g/L，NE 93.3%，PLT 185×109/L，總蛋白34.9 g/L，白蛋白15.9 g/L，球蛋白19 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶71 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶61 U/L，總膽紅素60.4 μmol/L，直接膽紅素54.3 μmol/L，腫瘤標(biāo)志物CA125 140.20 U/mL。凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）51 s，血沉（ESR）10 mm/h，C-反應(yīng)蛋白（CRP）94.13 mg/L，降鈣素原（PCT）2.14 ng/mL，傷寒桿菌抗原、副傷寒桿菌抗原均陰性，胸部、腹部CT提示兩肺炎癥改變，雙側(cè)胸腔積液、心包積液，小腸梗阻、腹腔積液，腸系膜多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

治療上入院后給予頭孢米諾抗感染，保護(hù)肝功能及糾正貧血等處理，效果不佳，入院第7天突然出現(xiàn)大量暗紅色血便、休克，轉(zhuǎn)入綜合ICU。急查血常規(guī)WBC 17.4×109/L，RBC 1.3×1012/L，HGB 40 g/L，NE 95.7%。給予大量輸血、補(bǔ)液等處理，并急診行腸系膜動(dòng)脈造影未見(jiàn)明顯活動(dòng)性出血。入院第8天因腹膜炎行剖腹探查：距屈氏韌帶約10 cm空腸約14 cm壞死，成紫黑色，腸管漿肌層裂開(kāi)，腸腔內(nèi)較多血凝塊，腸腔擴(kuò)張，病理結(jié)果提示為小腸壞死（圖1A、B），其余腹腔及腸管探查未見(jiàn)異常，切除包括壞死段在內(nèi)的60 cm空腸。

術(shù)后多次輸血并繼續(xù)完善檢查，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies， ANCA）、抗核抗體（antinuclear antibody， ANA）均為陰性，抗酸染色、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）及PCT未見(jiàn)明顯異常。術(shù)后第4天、第9天再次出現(xiàn)大量便血（圖2），因反復(fù)不能糾正的消化道大出血給予內(nèi)科藥物治療、兩次介入手術(shù)造影及一次外科手術(shù)，效果不佳，后再次行剖腹探查術(shù)并術(shù)中空腸、回腸腸鏡檢查見(jiàn)距吻合口約100 cm空腸內(nèi)見(jiàn)凝血塊，胃、十二指腸及遠(yuǎn)端腸管至回盲部未見(jiàn)活動(dòng)性出血；后查結(jié)腸鏡示（圖1C、D）結(jié)腸多發(fā)潰瘍，符合偽膜性腸炎表現(xiàn)。

明確診斷后治療上給予萬(wàn)古霉素0.25 g Q6h經(jīng)腸道應(yīng)用，補(bǔ)充腸道益生菌，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并丙氨酰谷氨酰胺腸內(nèi)應(yīng)用，病情逐漸改善，復(fù)查WBC 6.9×109/L，RBC 3.61×1012 /L，HGB 110 g/L，NE 87.1%，總蛋白66.3 g/L，白蛋白32.5 g/L，前白蛋白196 mg/L，貧血糾正、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)改善。共住院54 d，住院期間共輸懸浮紅細(xì)胞82 U、冷沉淀182 U、冰凍血漿10 300 mL、血小板1個(gè)治療量。1個(gè)月后隨訪一般情況穩(wěn)定。半年后隨訪，于出院6個(gè)月后再次出現(xiàn)消化道大出血、失血性休克，當(dāng)?shù)刈≡簱尵戎委煙o(wú)效死亡。

2 討論

偽膜性腸炎多發(fā)生于老年人、危重癥、免疫功能低下及外科大手術(shù)后等患者^[3]，是一種主要侵犯結(jié)腸，臨床報(bào)道也可以侵犯小腸的急性腸黏膜壞死、纖維素滲出性炎癥。難辨梭狀芽胞桿菌是主要致病菌，相關(guān)感染病死率較高^[4]，可達(dá)6%～30%，且有增加趨勢(shì)。截止目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為難辨梭狀芽胞桿菌及其所產(chǎn)生的腸毒素和細(xì)胞毒素是引起偽膜性腸炎的主要原因。

2.1 臨床表現(xiàn)

偽膜性腸炎多發(fā)生在抗生素應(yīng)用的早期或停用抗生素1周以內(nèi)，主要癥狀為腹瀉，可出現(xiàn)下腹痛，伴有腹脹、惡心、嘔吐，容易誤診；嚴(yán)重者可有膿毒癥表現(xiàn)，并出現(xiàn)消化道穿孔、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。難辨梭狀芽胞桿菌大量繁殖可產(chǎn)生A、B兩種毒素，毒素A為腸毒素，可使腸壁出血、壞死、液體蓄積；毒素B為細(xì)胞毒素，可直接損傷壁細(xì)胞，造成偽膜性腸炎，可以在腸毒素的基礎(chǔ)上加重腸黏膜損傷并直達(dá)腸壁肌層引起腸道功能紊亂，加重腹瀉，也可導(dǎo)致腸壁出血、壞死。腸鏡可證實(shí)腸黏膜改變。本例患者考慮為偽膜性腸炎導(dǎo)致消化道大出血，文獻(xiàn)報(bào)道較少，應(yīng)引起重視。該患者偽膜性腸炎合并消化道大出血原因可能為：第一，難辨梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生毒素可造成局部腸黏膜血管壁通透性增加，致使組織缺血壞死，壞死組織脫落，引起出血。第二，結(jié)腸多發(fā)深部潰瘍可侵襲潰瘍底部靜脈或動(dòng)脈引起出血。

2.2 診斷與鑒別診斷

診斷較為困難，確診多依賴結(jié)腸鏡檢查^[5]：整個(gè)結(jié)腸黏膜病理性充血、黏膜下層病灶病理性出血和糜爛?？股刂委熎陂g或停用抗生素后，突然出現(xiàn)腹瀉或便血，應(yīng)考慮到本病^[1]2025-2027。疑診病例應(yīng)送難辨梭狀芽胞桿菌培養(yǎng)，最近已經(jīng)開(kāi)展毒素A或毒素B的水平測(cè)定。及時(shí)行纖維結(jié)腸鏡檢查能早期明確診斷，了解病變的范圍和嚴(yán)重程度。輕者僅可見(jiàn)黏膜充血水腫，重者可見(jiàn)黏膜散在淺表糜爛，偽膜呈斑點(diǎn)樣分布，部分脫落的區(qū)域可見(jiàn)潰瘍形成；腹部平片可見(jiàn)腸麻痹或腸擴(kuò)張，但臨床缺少特異性，診斷價(jià)值低。氣鋇雙重造影有腸穿孔危險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)高。臨床應(yīng)注意與潰瘍性結(jié)腸炎、急性出血性壞死性腸炎相鑒別。前者多有病史，后者病變部位以空腸及回腸多見(jiàn)，少數(shù)病例全胃腸道受累，腹部平片可見(jiàn)局限性小腸積氣及液平面，結(jié)腸鏡檢查可見(jiàn)全結(jié)腸內(nèi)大量鮮血，但不能發(fā)現(xiàn)出血病灶^[1]2014-2016。本例患者既往體健，無(wú)特殊病史，入院后臨床主要問(wèn)題為大量血便伴嘔血，入院影像學(xué)資料提示有腸梗阻表現(xiàn)，手術(shù)探查可見(jiàn)階段性小腸壞死并穿孔，均支持急性出血壞死性腸炎可能，后多次出現(xiàn)消化道大出血，病情兇險(xiǎn)，行結(jié)腸鏡檢查支持偽膜性腸炎的診斷。

2.3 治療

立即停用原有抗生素，可口服或靜脈應(yīng)用甲硝唑，但對(duì)于嚴(yán)重病例應(yīng)積極選擇性消化道去污染術(shù)（selective decontamination of digestive tract， SDD），胃腸道給予萬(wàn)古霉素，出現(xiàn)腸梗阻時(shí)可直腸給藥，用或不用靜脈滴注甲硝唑，是嚴(yán)重、有并發(fā)癥艱難梭菌感染的治療方案^[6]，但為達(dá)到胃腸道內(nèi)高濃度，萬(wàn)古霉素不宜靜脈給藥；而B(niǎo)artlett^[7]認(rèn)為口服甲硝唑或萬(wàn)古霉素臨床療效差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在病情嚴(yán)重時(shí)胃腸道給予萬(wàn)古霉素^[8]，原因是甲硝唑有導(dǎo)致菌群失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)補(bǔ)充腸道益生菌或大腸桿菌灌腸治療。隨著重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)的發(fā)展，危重患者的治療水平得到提高，也出現(xiàn)了更多更嚴(yán)重的抗生素應(yīng)用帶來(lái)的二重感染及繼發(fā)損害，甲硝唑的療效已經(jīng)減退，萬(wàn)古霉素經(jīng)腸道不被吸收，是目前認(rèn)為治療偽膜性腸炎最有效的藥物。

近年來(lái)，無(wú)論是腸道手術(shù)患者或重癥患者中丙氨酰谷氨酰胺的應(yīng)用被關(guān)注較多，也是臨床研究的方向之一，但在經(jīng)腸道補(bǔ)充靜脈制劑丙氨酰谷氨酰胺的應(yīng)用及臨床效果方面國(guó)內(nèi)外尚較少有文獻(xiàn)報(bào)道。有學(xué)者觀察到靜脈補(bǔ)充丙氨酰谷氨酰胺可以減少腸上皮細(xì)胞損傷和增加RhoA表達(dá)促進(jìn)腸黏膜修復(fù)^[9]。但由于穩(wěn)定性較差，尚缺乏靜脈丙氨酰谷氨酰胺腸內(nèi)應(yīng)用的報(bào)道，丙氨酰谷氨酰胺在對(duì)腸病的治療尤其是偽膜性腸炎的治療中可能起著重要的作用。相比其他原因引起的消化道出血，偽膜性腸炎合并反復(fù)消化道大出血者不需嚴(yán)格禁食，應(yīng)早期積極小劑量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用。本例患者在明確診斷偽膜性腸炎后經(jīng)空腸營(yíng)養(yǎng)管給予靜脈丙氨酰谷氨酰胺制劑20 g/d，理論上丙氨酰谷氨酰胺可減少腸上皮細(xì)胞的損傷并促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，但目前尚缺乏偽膜性腸炎方面的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

該患者偽膜性腸炎并反復(fù)出現(xiàn)消化道大出血，病情兇險(xiǎn)。臨床上應(yīng)用抗生素后出現(xiàn)腹瀉，合并消化道大出血，應(yīng)考慮到偽膜性腸炎致消化道大出血可能，盡早做腸鏡明確診斷，積極選擇性消化道去污染術(shù)，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，減少并發(fā)癥。

參考文獻(xiàn)

[1]陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.

[2]Yim SY， Koo JS， Kim YJ，et al. Rifampin-induced pseudo-membranous colitis with rectosigmoid sparing[J]. Clin Endosc， 2011，44（2）：137-139.

[3]李楠，沙立娜，朱建華，等.偽膜性腸炎的內(nèi)鏡與臨床特征研究[J].臨床消化病雜志，2009，21（3）：178-180.

[4]Hota SS， Achonu C， Crowcroft NS，et al. Determining mortality rates attributable to clostridium difficile infection[J].Emerg Infect Dis，2012，18（2）：305-307.

[5]Denlz K， Coban G， Ozbakir O， et al. Pseudomembranous collagenous colitis [J]. Turk J Gastroenterol， 2012 ，23（1）：93-95.

[6]Surawicz CM， Brandt LJ， Binion DG， et al. Guidelines for diagnosis， treatment， and prevention of clostridium difficile infections[J]. Am J Gastroenterol， 2013， 108（4）：478-498.

[7] Bartlett JG. Clinical practice： Antibiotic-associated diarrhea[J]. N Engl J Med， 2002，346（5）：334-339.

[8]Shetler K， Nieuwenhuis R， Wreh SM， et al. Decompressive colonoscopy with intracolonic vancomycin administration for the treatment of severe pseudomembranous colitis [J]. Surg Endosc， 2001，15（7）：653-659.

[9]Santos AA， Braga-Neto MB， Oliveira MR， et al. Glutamine and alanyl-glutamine increase RhoA expression and reduce Clostridium difficile toxin-a-induced intestinal epithelial cell damage [J]. Biomed Res Int，2013，8（10）：1155-1168.

（收稿日期：2014-05-12）

（本文編輯：鄭辛甜）

P1049-1050