茵梔黃注射液安全性實(shí)驗(yàn)研究

武順陽 王盼盼 梁彥杰 田京京

【摘 要】目的：對(duì)茵梔黃注射液進(jìn)行肌肉刺激性、血管刺激性、全身過敏性及溶血性實(shí)驗(yàn)，以評(píng)價(jià)其用藥的安全性。方法：在肌肉刺激性實(shí)驗(yàn)中，主要觀察2只家兔注射茵梔黃注射液后48 h的變化。在血管刺激性實(shí)驗(yàn)中，主要觀察3只家兔分別連續(xù) 5 d注射茵梔黃注射液及0.9%氯化鈉注射液的變化。在全身過敏實(shí)驗(yàn)中，6只豚鼠隔日3次腹腔注射茵梔黃注射液，于首次致敏后第14d和第 21d分別靜脈注射茵梔黃注射液，觀察 30 m i n內(nèi)動(dòng)物的變化。在溶血性實(shí)驗(yàn)中，觀察本品在4 h內(nèi)有無溶血和聚集現(xiàn)象。結(jié)果：茵梔黃注射液對(duì)家兔股四頭肌無刺激作用，對(duì)家兔耳緣靜脈無刺激作用，對(duì)豚鼠未見過敏反應(yīng)，家兔無溶血現(xiàn)象。結(jié)論：茵梔黃注射液的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其安全可靠。

【關(guān)鍵詞】茵梔黃注射液；安全性

【中圖分類號(hào)】R286 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）06-3471-02

Safety Evaluation of Yin Zhihuang Injection

Wu Shunyang ， Wang Panpan，Liang Yanjie ，Tian Jingjing

（Shineway Pharmaceutical Co， Ltd， Hebei 051430， China）

【Abstract】Objective：To evaluate the reliability of Yin Zhihuang injection by testing the muscle stimulation， vessel stimulation， hypersensitivity of total boby and haemolytic test . Methods：In the muscle stimulation test ， two rabbits were observed a t 48 hours after Yin Zhihuang injection； in the vessel stimulation， three rabbits were observed at 5 days afer Yin Zhihuang injection or saline， respectively ； in hypersensitivity of total boby， 6 guinea pigs were injected by Yin Zhihuang in abdominal cavity in 3 times， t he last two were 14d and 21 d after first medication； in the haemolytic test， hemolysis and coagulation were mainly observed . Results：The Yin Zhihuang injection has no stimulation to muscle and ear vein of rabbit， t he rabbits have no allergic reaction as contrast and without hemolytic reaction . Conclusion：Yin Zhihuang injection was safety and reliable based on the animal experiment .

【Keyword s】Yin Zhihuang injection； Safety evaluation

茵梔黃注射液系根據(jù)古方茵陳蒿湯衍化而來，由中藥茵陳、梔子、黃芩、金銀花，經(jīng)提取精制而成的中藥注射劑，其中含有的成分較為復(fù)雜 ， 梔子含有梔子苷等環(huán)烯醚萜類成分 、黃芩含有黃芩苷類成分、金銀花及茵陳含有綠原酸等有機(jī)酸類成分[1]。其臨床上主要用于治療急慢性肝炎及遷延性肝炎、急性膽源性胰腺炎、急性膽囊炎、膽總管及泌尿系結(jié)石等[2]，均有較好療效 ，但也有不良反應(yīng)的報(bào)道[3-5] 。為了其臨床用藥的安全性，筆者對(duì)茵梔黃注射液進(jìn)行了有關(guān)安全性試驗(yàn)研究 ，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：

1 材料

1.1 藥品與試劑

茵梔黃注射液，批號(hào)130111D1，神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司 ； 5%卵蛋白液（將新鮮雞蛋取蛋清用0.9% 氯化鈉注射液按1：20配制，現(xiàn)用現(xiàn)配）；0.9%氯化鈉注射液，批號(hào)130812707，石家莊四藥有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 豚鼠，體重 300～350g ；家兔 ，體重2.0～2.5 kg，均由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK（冀）2013-1-003。

2 方法

2.1肌肉刺激性實(shí)驗(yàn)[6]

取健康家兔 2只 ，以無菌操作法分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)各注入供試品 1.0 ml/只 ，注射后 48 h處死動(dòng)物 ，解剖取出股四頭肌 ，縱向切開 ，觀察注射部位局部刺激反應(yīng) ，按表 1換算成相應(yīng)的反應(yīng)級(jí) 。

2.5

全溶血：溶液澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留；部分溶血：溶液澄明紅色或棕色，管底有少量紅細(xì)胞殘留；無溶血：紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色澄明；凝集：雖無溶血，但出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集，振搖后不分散 。

3.結(jié)果

3.1 肌肉刺激性實(shí)驗(yàn)

注射后不同時(shí)間觀察結(jié)果股四頭肌表面未見明顯充血 ，紅腫 ，家兔活動(dòng)正常 ，未見明顯異常反應(yīng)。兩只家兔48h后健康如常 ，解剖觀察給藥部位股四頭肌刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)各為 0級(jí) 。以上試驗(yàn)結(jié)果提示 ，茵梔黃注射液局部肌肉無明顯剌激作用。

3.2 血管刺激性實(shí)驗(yàn)

家兔耳緣靜脈邊緣滴注5d和5 d后， 左耳緣靜脈與右緣靜脈經(jīng)肉眼觀察均未見異常反應(yīng)， 組織鏡檢可見耳緣靜脈內(nèi)皮完整、光滑、管壁未見炎癥反應(yīng)， 管腔內(nèi)未見血柱形成。結(jié)果表明： 茵梔黃注射液局部血管未見明顯刺激作用。

3.3全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)

A 陰性對(duì)照（0.9%氯化鈉注射液）組與C茵梔黃注射液（原液）組豚鼠分別于第 1 次致敏給藥后第14 d及21 d， 由上肢外側(cè)靜脈注射茵梔黃注射液或0.9%氯化鈉注射液0.5 m l，注射后豚鼠均未出現(xiàn)明顯反應(yīng) ，判定為 0級(jí) ，提示茵梔黃注射液未見全身主動(dòng)過敏反應(yīng) ； 而B陽性對(duì)照（5%卵蛋白液）組豚鼠分別于第 1次致敏給藥后第14d及21d， 由上肢外側(cè)靜脈注射5%卵蛋白液0.5 ml， ，注射后豚鼠在 5 min 內(nèi)均出現(xiàn)興奮不安、呼吸困難、抓鼻、顫抖、豎毛、痙攣、抽搐、大小便失禁、休克死亡等過敏反應(yīng)，判定為4級(jí) 。

3.4 體外溶血實(shí)驗(yàn)

第7管（陽性對(duì)照管）溶液呈現(xiàn)澄明紅色，其余6管均末見澄明紅色，紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色澄明。表明茵梔黃注射液未見明顯體外溶血作用。結(jié)果見表 4 。 提示茵梔黃注射液無溶血和凝集反應(yīng) 。

4 討論

本次實(shí)驗(yàn)茵梔黃注射液對(duì)紅細(xì)胞未見溶血和凝集作用；家兔靜脈注射、肌肉注射給藥后未見血管、肌肉刺激性；豚鼠靜脈注射后第14，21d，未見全身主動(dòng)過敏反應(yīng)；結(jié)果提示在本實(shí)驗(yàn)條件下，茵梔黃注射液安全性較好 ，符合中藥注射液的安全性要求。

國家和公眾對(duì)用藥安全越來越重視 ， 近年來國家食品和藥品監(jiān)督管理局對(duì)許多中藥注射劑生物安全性進(jìn)行了全面的評(píng)估 ，對(duì)一些易產(chǎn)生不良反應(yīng)的項(xiàng)目 ，在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢查項(xiàng)，以確保公眾的用藥安全。雖然本實(shí)驗(yàn)未發(fā)生過敏反應(yīng)現(xiàn)象，我們?nèi)匀唤ㄗh茵梔黃注射液標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)該增加過敏試驗(yàn)檢查項(xiàng) ，以增加公眾的用藥安全 ， 減少臨床上過敏反應(yīng)的發(fā)生 。

參考文獻(xiàn)

[1] 季申，毛秀紅，張彤，等. 茵梔黃注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中成藥，2009， 31（12）：1863

[2] 張奕梅，黎燕玲，黃翎.茵梔黃注射液聯(lián)合微生態(tài)調(diào)節(jié)劑佐治新生兒高膽紅素血癥128例療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（ 3） ：63，67

[3] 周燕寧.茵梔黃注射液致新生兒不良反應(yīng)2例[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2003，3：190

[4] 常學(xué)文，趙桂清. 茵梔黃注射液致不良反應(yīng)23例臨床分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2008，10 （10 ）：79

[5] 吳珍. 茵梔黃注射液致過敏反應(yīng)1例[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33 （ 8）：1511

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京，2005，12：11

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京，2005，12：13

[8] 國家藥典委員會(huì).中國藥典（一部）[S].北京中國醫(yī)藥科技出版社，2010，附錄 92

作者簡介：

武順陽（）男， 神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，助理工程師， 研究方向?yàn)橹兴幾⑸鋭┵|(zhì)量檢驗(yàn)。電話：0311-88030066-6537 ；手機(jī)：

*通訊作者：

梁彥杰（ 1975- ） ， 男， 神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，助理工程師， 研究方向?yàn)橹兴幾⑸鋭┵|(zhì)量檢驗(yàn)。