胃癌輔助治療新進展*

李廣連 國濱 李金芳 李銘 張振坤

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響人們的身體健康，其死亡率高，位居第二位[1]，在我國其死亡率位居首位。根治術(shù)是胃癌的有效治療手段，近年來隨著科技進步和技術(shù)提高，手術(shù)范圍擴大，術(shù)后并發(fā)癥也越來越少，但術(shù)后5年生存率卻并不樂觀。有研究報道，我國胃癌術(shù)后5年生存率約為40%。目前，對于胃癌的治療采用根治術(shù)輔以內(nèi)科治療已成為現(xiàn)在臨床治療上的共識，而關(guān)于內(nèi)科藥物的使用則成為近年來醫(yī)學(xué)研究的熱點。本文就胃癌的治療進展進行綜述。

1 胃癌的化療

1.1 術(shù)后輔助化療 胃癌根治術(shù)影響著患者的生存率，很多患者術(shù)后仍會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，因此單純手術(shù)治療并不能根治所有患者。過去對根治術(shù)后化療沒有顯著地生存獲益，但近年來，越來越多的研究報道，術(shù)后化療有助于控制復(fù)發(fā)及清除遠處微小轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后，提高患者生存率。最近亞洲ACTS-GC和CLASSIC兩項研究表明胃癌患者行D2根治術(shù)后給予化療有明顯的生存獲益[2-3]。近來，韓國、中國內(nèi)地、臺灣共同完成了一項CLASSIC研究，其為一項Ⅱ、ⅢB期D2根治術(shù)后胃癌患者的隨機Ⅲ期臨床對照研究，它主要評估卡培他濱和奧沙利鉑在術(shù)后化療中的作用。選取1055名患者隨機將其分為術(shù)后奧沙利鉑+卡培他濱輔助化療組和單純手術(shù)治療組[4]，兩組比較研究發(fā)現(xiàn)中期分析（在中位隨訪時間34.2個月之后）顯示所有組（Ⅱ，ⅢA，ⅢB）的患者術(shù)后卡培他濱+奧沙利鉑化療組無病生存時間明顯高于單純手術(shù)組，3年的無病生存率分別為74%和59%（P<0.0001），總體生存時間在統(tǒng)計學(xué)上尚無顯著差異，考慮可能由于隨訪時間過短，但是預(yù)計總體生存時間將有差異。

通過ARTIST研究分析結(jié)果，2013年NCCN指南在此研究的基礎(chǔ)上推薦卡培他濱聯(lián)合鉑類用于D2術(shù)后輔助化療的標準方案。術(shù)后化療根據(jù)患者術(shù)后的飲食和身體狀況而定，一般情況下主張手術(shù)后4周左右開始治療，大于3個月效果不佳。

1.2 新輔助化療 近年來，很多文獻報道，理論上術(shù)前化療能縮小腫瘤，降低腫瘤分期，早期清除遠處的微小轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后，提高行根治術(shù)的可能，減少術(shù)中腫瘤細胞的播散及術(shù)后并發(fā)癥；實際上，術(shù)前化療在部分試驗中證實可提高腫瘤切除率，延長患者生存期。但也有人提出術(shù)前化療可能會使患者錯過手術(shù)治療的最佳時機。因此，對于行術(shù)前化療的患者病例選擇至關(guān)重要，首先胃癌診斷明確，其次同時滿足以下條件：（1）增強CT示局部侵犯和/或有限的腹內(nèi)轉(zhuǎn)移（伴或不伴腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大），從而臨床判斷手術(shù)根治術(shù)無法進行；（2）體力狀態(tài)評分為0或1分，無心、腎、肺及造血功能受損，若伴大量腹水，臟器轉(zhuǎn)移患者除外；有出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥除外[5-7]。新輔助化療的療程國際上還沒有公認的統(tǒng)一標準，難以統(tǒng)一原因很多：（1）時間過短達不到預(yù)期的療效；（2）化療后效果明顯，患者不愿手術(shù)治療，使術(shù)前放化療周期延長。臨床上一般依據(jù)影像學(xué)或病理學(xué)療效評價，每4~6周推薦進行1次，其間隔不宜超過6周，及時了解病情，調(diào)整治療方案，避免過度治療。對于手術(shù)時機成熟的病例應(yīng)該及早手術(shù)，新輔助化療絕不能大于3個月[8]。

2010年NCCN指南將新輔助化療納入對T2期及更高分期胃癌的治療，為外科治療開辟了一條新思路[9]。2013年NCCN指南又將全身治療方案推薦為首選方案和其他方案，其中新輔助化療方案推薦使用紫杉醇+卡鉑、順鉑+5-FU、奧沙利鉑+5-FU及順鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+卡培他濱方案。前3項證據(jù)級別達1類，后兩項為2A類。

2 靶向治療

隨著醫(yī)學(xué)生物分子技術(shù)的不斷發(fā)展，分子靶向治療藥物的研發(fā)和臨床試驗成為胃癌治療的研究熱點。靶向藥物治療具有分子特異性和高度選擇性，能針對性的殺滅腫瘤細胞，減少對人體正常組織的損傷，為胃癌治療開辟了一條新道路。

目前靶向治療的策略主要分為以下3類：（1）對表皮生長因子受體通道實施的靶向治療，其藥物主要有西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、曲妥珠單抗等；（2）對血管內(nèi)皮生長因子通道的靶向治療；（3）對凋亡調(diào)節(jié)因子的靶向治療：其主要代表藥物為G3139、ABT-737。2009年NCCN指南開始提到了索拉菲尼等靶向藥物與傳統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用的價值。近年來，曲妥珠單抗聯(lián)合化療在胃癌的治療中其價值得到了各國學(xué)者的肯定，因而成為轉(zhuǎn)移性或局部進展期胃癌的標準治療之一，未來靶向治療和抗血管生成治療在胃癌治療中顯示出了很好的前景，可能在胃癌非手術(shù)治療中占據(jù)越來越重要的地位。

除了靶向治療在胃癌中越來越受到關(guān)注，一些與腫瘤相關(guān)的分子生物學(xué)研究也逐漸受到重視。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜、連續(xù)的過程，其中的一些細胞結(jié)構(gòu)的改變引起了細胞行為的改變。通過研究，從細胞分子層面了解腫瘤的特性，從而指導(dǎo)臨床治療策略。最近Begnami等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白B1的表達和胃癌的生物學(xué)特性有關(guān)，表達細胞周期蛋白B1的患者，淋巴結(jié)陽性率高，預(yù)后差，提示對于此種類型的胃癌，需要采取更為積極的治療方式來控制腫瘤進展。Fareed等[11]研究發(fā)現(xiàn)ERCC1核蛋白是胃癌或者胃食管結(jié)合部癌患者新輔助化療是否有效的標志物。ERCC1表達的病例對于新輔助化療反應(yīng)差，患者預(yù)后也較差。這些研究結(jié)果對于確定治療方案、及時調(diào)整用藥有著關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。

3 放射治療

胃癌對放射治療敏感性較低，因此在臨床上使用單純放射治療很少，多數(shù)學(xué)者也不建議術(shù)前放療。但是，近年來，術(shù)前放療聯(lián)合化療越來越受到臨床醫(yī)生的青睞，同步放化療可以縮小腫瘤，提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后腫瘤分期，提高生存率。Stahl等[12]對119例胃癌患者研究顯示術(shù)前同步放化療3年生存率顯著提高，雖未達到統(tǒng)計學(xué)意義，但與單純術(shù)前化療比存在生存獲益的趨勢。術(shù)中放療對于防止胃癌的復(fù)發(fā)有一定的優(yōu)勢。術(shù)后放療可以緩解患者由于狹窄、癌浸潤等引起的疼痛[13]。Ⅲ期臨床研究（ARTIST）對D2術(shù)后放化療并沒有延長生存時間。然而，對淋巴結(jié)陽性的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放化療組患者具有明顯更長的3年無病生存期[14]。最近的一項對于荷蘭的Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗進行回顧性分析中比較單純手術(shù)切除與術(shù)后氟尿嘧啶為基礎(chǔ)放化療的患者，發(fā)現(xiàn)D1切除術(shù)后放化療的患者復(fù)發(fā)率明顯低于單純手術(shù)切除（分別為2%和8%，P=0.001）。以上兩組與D2手術(shù)切除患者并沒有生存差異[15]。

4 中藥治療

胃癌是世界范圍難治性腫瘤之一，我國是世界胃癌第2高發(fā)國家。我國胃癌的發(fā)病率和病死率處于較高水平，為癌癥發(fā)病和死亡之首?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證明，胃癌是一種多因素、多基因共同造成的疾病[16]，其治療也必然考慮到多因素、多基因。盡管國內(nèi)外的諸多學(xué)者進行了大量的胃癌探索研究，但是其臨床總生存率的改善還是十分有限[17]。胃癌的主要治療手段是手術(shù)切除[18]，盡管西醫(yī)手術(shù)或者化療在胃癌治療上成就顯著，但是中醫(yī)藥同樣有其優(yōu)勢，兩者結(jié)合效果更甚。中醫(yī)藥與其他療法結(jié)合治療胃癌主要有與化療結(jié)合和與手術(shù)結(jié)合兩種。中醫(yī)藥與化療結(jié)合可以減少化療對氣血的損傷，減少肝腎虧損程度，既能緩解化療的副作用，又能增加治療胃癌的功效，主要增加胃癌的近期緩解率，增強患者免疫力，使其生存期得以延長。中醫(yī)藥與手術(shù)結(jié)合治療胃癌，可以彌補手術(shù)給患者帶來的氣血雙虧、脾胃虛弱等，從而起到補的作用，最大發(fā)揮手術(shù)的臨床療效[19]。

綜合所述，胃癌術(shù)前準確的分期，規(guī)范化的根治手術(shù)，術(shù)前和術(shù)中輔助化療及術(shù)中腹腔溫?zé)峄煹仁俏赴┒鄬W(xué)科合作的綜合治療的重要組成部分，在個體化原則的基礎(chǔ)上，以手術(shù)為主的綜合治療，由傳統(tǒng)的“手術(shù)+術(shù)后輔助化療/放療”模式向“手術(shù)+圍手術(shù)期化療”的新模式轉(zhuǎn)變，是胃癌治療的發(fā)展方向。對于晚期胃癌化療患者，尤其氣虛癥候表現(xiàn)明顯者，其化療時加中醫(yī)療法可顯著改善胃癌化療患者的機體免疫狀態(tài)，促進患者免疫功能的活化，發(fā)揮良好的免疫治療作用。

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