藥物性膽汁淤積型肝病的治療研究

朱超慧，董迎華，艾正琳，吳 凱，胡 靜

解放軍309醫(yī)院1.消化科;2.結(jié)核科，北京 100091;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院消化科

肝臟是藥物代謝的主要器官，大部分藥物均要經(jīng)過肝臟進(jìn)行氧化、還原、水解、羥化、脫巰或脫羧等化學(xué)反應(yīng)和排出體外的過程。因而，臨床應(yīng)用各種藥物常可導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。近年來，隨著新藥的不斷問世及中草藥的廣泛應(yīng)用，藥物性肝損傷發(fā)生率呈逐年增高的趨勢[1]。根據(jù)國際藥物性肝損害標(biāo)準(zhǔn)，將藥物性肝損害分為3型:肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。其中膽汁淤積型常在停用藥物后病情仍進(jìn)展，導(dǎo)致疾病遷延不愈或發(fā)展為肝衰竭，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]?，F(xiàn)將309醫(yī)院2001年1月－2013年1月收治的藥物性肝損害中217例符合膽汁淤積型藥物性肝損傷患者，根據(jù)其臨床特點(diǎn)和治療效果確定治療藥物性膽汁淤積型肝病的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):有明確的用藥史，用藥后出現(xiàn)肝損傷的表現(xiàn)，且符合Danan和Benichou于1993年修訂的“藥物性肝損害因果關(guān)系評(píng)價(jià)表(RUCAM簡化評(píng)分系統(tǒng))”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];確定為膽汁淤積型:ALP＞2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2。

排除標(biāo)準(zhǔn):① 年齡＞65歲或＜18歲;② 合并其他臟器功能不全及活動(dòng)性肺結(jié)核者;③ 病毒性、自身免疫性、酒精性及其他特定類型肝損害;④有肝硬化、肝功能衰竭或嚴(yán)重感染等并發(fā)癥者;⑤連續(xù)治療時(shí)間不足4周者。

1.2 基本臨床資料 符合上述入選條件的患者共217 例，男31(14.3%)例，女 186(85.7%)例，年齡 20～63歲，平均年齡(38.1±10.3)歲。其中結(jié)核藥所致189(87.1%)例，中藥及中成藥所致 21(9.7%)例，抗真菌藥物所致 4(1.8%)例，免疫抑制劑所致 2(0.9%)例，解熱鎮(zhèn)痛藥物所致1(0.5%)例。

臨床表現(xiàn):主要臨床癥狀為乏力、尿黃、納差、腹脹、皮膚瘙癢、厭油、肝區(qū)不適。主要體征為黃疸、肝臟腫大，部分患者有皮疹。

用藥至發(fā)現(xiàn)肝功能異常時(shí)間，結(jié)核藥為4～121 d，平均(23.9 ±21.7)d;服用中藥及中成藥為6 ～38 d，平均(19.2 ±10.6)d;抗真菌藥物為 14 ～25 d，平均(17.5±5.6)d;免疫抑制藥為183 ～275 d，平均227.5 d，解熱鎮(zhèn)痛藥物為6 d。

1.3 檢測項(xiàng)目及方法

1.3.1 217例患者晨起空腹時(shí)肘靜脈血采集:用日立7600全自動(dòng)生化儀，對(duì)血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、膽堿酯酶(CHE)、血糖(Glu)等進(jìn)行測定。復(fù)測每份標(biāo)本。

1.3.2 病毒標(biāo)志物及自身抗體檢測:采用化學(xué)發(fā)光法檢測甲、乙、丙型肝炎病毒感染情況。甲型肝炎IgM抗體檢測，乙型肝炎微粒法檢測兩對(duì)半，以上兩種均采用羅氏C6000試劑盒檢測，丙型肝炎抗體檢測采用強(qiáng)生ECI試劑盒。自身抗體檢測采用歐蒙試劑盒。復(fù)測每份標(biāo)本。

1.4 分組及給藥方法 所有患者均給予基礎(chǔ)保肝治療。將患者共分為5個(gè)治療組:SAM+H+UDCA組、SAM+H組、SAM+UDCA組、H+UDCA組、中藥組。各組除基礎(chǔ)保肝、支持治療外，給予如下治療:①SAM+H+UDCA組:給予S-腺苷蛋氨酸(德國基諾藥廠，商品名思美泰)1000 mg+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/d;潑尼松片 30～60 mg口服，1次/d，7 d后酌情減量;熊去氧膽酸膠囊(德國Falk公司，商品名優(yōu)思弗)250 mg口服，3次/d;② SAM+H組:S-腺苷蛋氨酸1000 mg+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/d;潑尼松片30～60 mg口服，1次/d，7 d后酌情減量;③ SAM+UDCA組:給予S-腺苷蛋氨酸1000 mg+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/d;熊去氧膽酸膠囊250 mg口服，3次/d;④ H+UDCA組:潑尼松片30～60 mg口服，1次/d，7 d后酌情減量;熊去氧膽酸膠囊250 mg口服，1次/d;⑤ 中藥組:由309醫(yī)院中醫(yī)科一位長期從事肝病治療的主任醫(yī)師，開具中藥湯劑治療。

1.5 觀察項(xiàng)目 觀察臨床癥狀體征變化:皮膚瘙癢、黃疸、乏力、納差等情況，并于治療前和治療后4周記錄瘙癢評(píng)分。瘙癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用Ribalta評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]:0分為無瘙癢;1分為偶發(fā)瘙癢;2分為間斷性瘙癢，無癥狀波動(dòng);3分為間斷性瘙癢，有癥狀波動(dòng);4分為持續(xù)性瘙癢，日夜無變化。觀察治療前后血清TBiL、ALT、AST、ALP、r-GT、CHE的變化。復(fù)測每份標(biāo)本。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件，采用配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)和單因素方差分析方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床癥狀的緩解 療程滿4周后，各治療組臨床癥狀如:尿黃、皮膚瘙癢、乏力、納差、厭油、肝區(qū)不適等均有不同程度的緩解。與其他治療組比較，SAM+H+UDCA組和SAM+H組皮膚瘙癢及納差癥狀緩解更明顯。但隨著治療時(shí)間的延長，使用激素出現(xiàn)的副作用增多。其中7例出現(xiàn)低鉀血癥(最低為2.6 mmol/L)。5例出現(xiàn)高血糖(用藥前血糖正常，用藥后空腹血糖 ＞6.1 mmol/L，其中 2例空腹 ＞7.0 mmol/L)。但經(jīng)處理后均堅(jiān)持至4周的療程。

2.2 瘙癢癥狀評(píng)分的變化 治療前各組的瘙癢評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，各組的瘙癢指數(shù)均較治療前差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。SAM+H+UDCA組與SAM+H組比較，瘙癢指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。SAM+H+UDCA組、SAM+H組與其余三組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。即SAM+H+UDCA組、SAM+H組瘙癢癥狀的緩解明顯優(yōu)于其余各組。治療后，SAM+UDCA組、H+UDCA組與中藥組的瘙癢指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表1 治療前后瘙癢癥狀評(píng)分的變化()Tab1 The changes of pruritus grades before and after treatment()

表1 治療前后瘙癢癥狀評(píng)分的變化()Tab1 The changes of pruritus grades before and after treatment()

注:與治療前比較，＊＊P ＜0.01。

周后SAM+H+UDCA 組 55 3.60 ±0.92 0.74 ±0.58組別 例數(shù) 治療前 治療4＊＊SAM+H 組 40 3.49 ±0.78 0.85 ±0.42＊＊SAM+UDCA 組 53 3.32 ±0.80 1.51 ±0.66＊＊H+UDCA 組 21 3.42 ±0.66 1.23 ±0.76＊＊中藥組 48 3.31 ±0.72 1.48 ±0.57＊＊

2.3 血生化指標(biāo)的改變 治療前各組的血清TBil、ALT、AST、ALP、r-GT、TBA 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療后，各治療組的血清 TBil、ALP、r-GT、ALT、AST、TBA均明顯下降(見表2)。其中，與其他治療組比較SAM+H+UDCA組和SAM+H組的TBiL、r-GT、ALT、AST、ALP、TBA 下降速度快、幅度大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但兩組之間治療后的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。其余三組中，與SAM+UDCA組、中藥組比較，H+UDCA組治療后的血清TBil、ALP、r-GT、ALT、AST、TBA 下降明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 治療前后血生化指標(biāo)的變化()Tab2 The changes of the tests of blood biochemisty()

表2 治療前后血生化指標(biāo)的變化()Tab2 The changes of the tests of blood biochemisty()

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01。

組別 例數(shù)TBil(μmol/L，正常值 13.4 ～20.5 μmol/L)ALP(U/L，正常值40～150 U/L)r-GT(U/L，正常值7～50 U/L)治療前 治療后SAM+H+UDCA組治療前 治療后 治療前 治療后55 149.97 ±63.2226.32 ±10.56＊＊ 594.05 ±184.25135.46 ±56.51＊＊ 471.45 ±234.23 76.87 ±29.46＊＊SAM+H 組 40 152.41 ±48.1531.35 ±12.84＊＊ 523.58 ±200.45119.15 ±62.15＊＊ 398.75 ±275.33 83.05 ±40.11＊＊SAM+UDCA 組 53 109.89 ±79.2971.85 ±38.95* 445.25 ±162.05236.53 ±95.43* 428.35 ±285.35175.12 ±52.16*H+UDCA 組 21 146.15 ±59.0454.42 ±26.45* 501.54 ±194.51208.15 ±114.46* 394.35 ±263.54135.42 ±78.22*中藥組 48 138.34 ±41.4582.85 ±17.95* 481.64 ±228.21249.47 ±102.26* 416.84 ±296.15163.23 ±60.01*組別 例數(shù)ALT(IU/L，正常值0～42 IU/L )AST(IU/L，正常值0～37 IU/L)TBA(μmol/L，正常值0 ～55 μmol/L)治療前 治療后SAM+H+UDCA組治療前 治療后 治療前 治療后55 167.52 ±109.7230.35 ±26.47＊＊ 179.51 ±86.1534.58 ±30.64＊＊ 214.54 ±132.55 52.14 ±38.24＊＊SAM+H 組 40 178.59 ±82.81 36.46 ±37.46＊＊ 216.42 ±96.4537.49 ±29.96＊＊ 201.21 ±105.34 56.45 ±40.75＊＊SAM+UDCA 組 53 203.82 ±92.41 84.32 ±59.45* 152.44 ±81.6982.96 ±59.98* 176.34 ±96.74 86.44 ±46.73*H+UDCA 組 21 135.46 ±64.94 63.45 ±53.45* 143.15 ±105.6879.05 ±69.96* 165.45 ±71.45 79.45 ±56.34*中藥組 48 153.83 ±84.46 76.30 ±43.85* 166.87 ±93.4684.56 ±83.54* 198.46 ±85.44 95.45 ±59.45*

3 討論

DILI是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí)，肝臟受藥物毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病。近年來，由于藥物種類的增加，新藥的不斷涌現(xiàn)及各類保健藥物的應(yīng)用，藥物性肝損害的發(fā)病率呈明顯增高趨勢[5]。

在藥物性肝損害的3種類型中，肝細(xì)胞損傷型最為常見，其于停藥后多數(shù)患者的肝損傷可停止并逐漸恢復(fù)，因而預(yù)后較好[6]。而膽汁淤積型，由于停藥后肝損傷仍進(jìn)行性加重，因此預(yù)后較差[7]。本研究顯示，膽汁淤積型肝損害中女性多于男性，這與國內(nèi)外報(bào)道的女性患者易發(fā)生重型藥物性肝損害相符[8]。本研究中，抗結(jié)核藥引起的肝損害所占比例最高，是由于我院有結(jié)核病研究所，且近年隨著流動(dòng)人口增多，結(jié)核病患病率增高，因而結(jié)核藥致肝損害所占比例較高[9]。

膽汁淤積型藥物性肝損害在臨床中尚無標(biāo)準(zhǔn)、特效的治療方法。2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)膽汁淤積性肝病診治指南建議立即停用可疑藥物并嚴(yán)密監(jiān)測臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)[10]。由于缺乏適當(dāng)?shù)挠袑?duì)照的臨床試驗(yàn)，熊去氧膽酸(UDCA)、糖皮質(zhì)激素(H)、腺苷蛋氨酸(SAM)只能作為試驗(yàn)性治療[11]。在臨床工作中常幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用，何為最佳聯(lián)合方案，一直困擾著臨床醫(yī)師。研究顯示:SAM+H+UDCA組與SAM+H組治療效果、臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)均優(yōu)于SAM+UDCA組、H+UDCA組及中藥組。SAM可通過促進(jìn)膽汁流動(dòng):加速SAM依賴性質(zhì)膜磷脂的合成，降低膽固醇/磷脂的比例，改善細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性;增加內(nèi)源性解毒過程中硫基的合成，促進(jìn)半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶A的代謝，從而減輕膽汁淤積。而H的非特異性抗炎作用，可促進(jìn)匯管區(qū)和膽小管炎癥水腫消退，增加膽汁排泄;激素可改善與膽汁生成有關(guān)的肝細(xì)胞內(nèi)亞微結(jié)構(gòu)的功能，增加膽汁流的生成;抗過敏和免疫抑制反應(yīng)，減輕藥物對(duì)肝臟的免疫損害。因而兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可明顯改善膽汁淤積型藥物性肝損害患者的臨床癥狀及生化指標(biāo)。尤其是患者的瘙癢及TBil明顯好轉(zhuǎn)。但激素應(yīng)用時(shí)，部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

UDCA可通過改善膽汁淤積保護(hù)受損膽管細(xì)胞免遭膽汁酸的毒性作用;刺激膽汁排泌，促進(jìn)膽鹽和其他有機(jī)離子排出，促進(jìn)有毒膽汁化合物的代謝;激活疏水性膽汁酸的解毒作用;抑制肝細(xì)胞的凋亡等途徑改善膽汁淤積。本研究顯示與SAM+H組相比，SAM+H+UDCA組無論臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與SAM+UDCA組及中藥組比較，H+UDCA組臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)下降明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)，另外，UDCA為口服制劑，起效較慢，對(duì)較重的膽汁淤積型肝病的短期療效較差。

本研究結(jié)果表明，膽汁淤積型藥物性肝損害患者給予SAM及H治療效果更為理想，但需注意H的不良反應(yīng)的發(fā)生。

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