烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷效果的系統(tǒng)評價

劉 艷 石曉卉 肖 東

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，新疆烏魯木齊 830000

近年來由創(chuàng)傷導致的病死率在全球范圍內(nèi)呈顯著上升趨勢，我國每年死于各類創(chuàng)傷的總?cè)藬?shù)已超過70萬[1]，在總體死因構成中占第4位，其中絕大多數(shù)為多發(fā)傷合并顱腦損傷[2]。隨著骨科、神經(jīng)外科及重癥醫(yī)學的發(fā)展，多發(fā)傷合并顱腦損傷的并發(fā)癥顯著降低，但病死率仍居高不下，制約著患者預后的改善[3]。尋求有效的減輕創(chuàng)傷后炎癥反應、控制嚴重并發(fā)癥的治療手段，是提高該病搶救成功率的關鍵措施。

烏司他丁屬于廣譜蛋白水解酶抑制劑的一種，具有抗炎、減少細胞損傷、改善微循環(huán)、增強組織灌注等作用。外源性烏司他丁易透過血腦屏障集聚到受損腦組織部位，通過模仿內(nèi)源性神經(jīng)節(jié)苷脂的功能，迅速穩(wěn)定細胞膜各種酶的活性[4]，糾正細胞內(nèi)外離子失衡、防止鈣超載；還可以提高局部組織血流灌注，恢復電活動和受損組織的正常形態(tài)，對神經(jīng)元細胞分化、再生起重要作用[5-6]。近年內(nèi)烏司他丁得以廣泛應用于體外循環(huán)、腦血管意外等治療，并產(chǎn)生一系列應用于多發(fā)傷合并顱腦損傷的相關研究，但對其具體療效尚缺少循證醫(yī)學依據(jù)。

系統(tǒng)評價/Meta分析作為循證醫(yī)學體系的頂級依據(jù)，通過有效合并多項類似研究的結(jié)論，從而達到降低隨機誤差、增大總體樣本量、降低假陰性及假陽性結(jié)果發(fā)生率的目的[7]，進一步明確主要結(jié)果。本文將參照Cochrane體系，對烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的療效進行系統(tǒng)評價，以期進一步明確其具體差異性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

作為對研究結(jié)果的二次評價，檢索不夠全面可造成系統(tǒng)評價出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏倚、語種偏倚、查找偏倚等結(jié)果[8]。本研究經(jīng)由2名研究員進行文獻檢索、評估、篩選、資料提取，然后交叉核對，如有分歧則協(xié)商解決，若仍難以達成一致，則與第三方商討決定。為提高檢索覆蓋率，對于局部篇幅不全面研究予以手工檢索、請求原文傳遞、文本追溯等方式補全。

檢索方式：①檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Science Direct、EMbase、The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫：維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫；②檢索年限：2003年1月1日～2013年1 月 1 日；③檢索關鍵詞：英文為“Ulinastatin”、“severe craniocerebral trauma with multiple injuries”； 中文為“烏司他丁”、“多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷”。

1.2 文獻納入標準

①納入治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的隨機分組對照臨床試驗（RCT）的相關論著。②對照組為常規(guī)治療，治療組為常規(guī)治療基礎之上加用烏司他丁治療。③對重癥顱腦損傷的診斷分級依據(jù)格拉斯哥昏迷評分（GCS）：顱腦 CT提示顱腦創(chuàng)傷性病變，入院時GCS≤8分或入院時 GCS≤10分但入院后意識障礙進行性加重[9]；對多發(fā)傷的診斷分級依據(jù)創(chuàng)傷嚴重程度評分（ISS）：同一外力因素導致兩個及以上解剖部位損傷，入院時ISS≥16分[10]。④治療組和對照組的樣本量明確。⑤所有患者均于創(chuàng)傷后2 h內(nèi)急診入院，主要導致?lián)p傷原因為道路交通傷、刀砍傷及墜落傷。

1.3 文獻排除標準

①排除 “述評”、“綜述”、“短篇病例報道”、“非隨機分組的對照研究”、“會議報道”等非論著形式的論文。②根據(jù)改良版Jadad量表，從隨機、盲法、隨訪等方面進行評分，排除低質(zhì)量（Jadad≤2）的論文。③排除僅有摘要而無全文，內(nèi)含信息量過少的論文。④未明確注明發(fā)表地點、作者單位、研究方向的論文。⑤排除未明確交代具體療程，隨訪至患者死亡或出院的論文。⑥排除治療組病例數(shù)偏低（n≤ 10）的論文。⑦排除將年齡≤18周歲患者納入研究的論文。⑧排除將入院后72 h內(nèi)死亡患者納入研究的論文。

1.4 質(zhì)量評定

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊（Cochrane Handbook for Systematic Reviews）所推薦的評價標準[11]評估所納入RCTs的方法學質(zhì)量，詳細步驟如下：①采取隨機分配的方法是否恰當；②是否實施盲法；③是否實施分配隱匿；④是否存在失訪及數(shù)據(jù)缺損，是否采取意向性分析（ITT）處置；⑤結(jié)論數(shù)據(jù)是否完整及檢驗數(shù)據(jù)是否真實；⑥結(jié)局指標基線是否可比；⑦是否存在選擇性報告研究結(jié)果等情況。

1.5 資料提取

篩選、核實所有RCTs后，提取下述指標：①文獻題目、第一作者、發(fā)表年限等基本資料；②研究設計、方法學質(zhì)量指標；③研究對象的基線情況；④失訪人數(shù)、失訪處理；⑤隨訪年限、干預措施、結(jié)局指標；⑥連續(xù)性資料的均數(shù)±標準差，二分類資料的百分比。

1.6 統(tǒng)計學方法

經(jīng)過對數(shù)據(jù)的提取、核對整理后，使用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供Review Manager 5.0軟件進行系統(tǒng)評價：①采取χ2檢驗評估各類研究的異質(zhì)性，若各類研究間異質(zhì)性不甚顯著（P＞0.10，I2＜50%），則采取PetoMantel-Haenszel固定效應模型；如果異質(zhì)性較為顯著（P ≤ 0.10，I2≥ 50%），則采取 Dersimonian-Laird隨機效應模型以消除異質(zhì)性，并尋求異質(zhì)性的具體原因。②采取相對危險度（RR）及95%CI表示二分類資料；采取權重均數(shù)差值（WMD）及其 95%CI表示單位相同的連續(xù)變量資料；采取標準化均數(shù)差值（SMD）及其95%CI表示單位不同的連續(xù)變量資料。③根據(jù)合并后數(shù)據(jù)繪制森林圖，并分析各項研究結(jié)論及其特征。④以二分類資料RR的對數(shù)值（Log RR）為橫坐標，以其標準誤的倒數(shù)（1/SE_Log RR）為縱坐標繪制漏斗圖，使用Stata軟件的Egger線性回歸模型，進一步驗證漏斗圖的散點是否呈對稱分布，從而評估本研究結(jié)果是否存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入流程

按照檢索策略，本文初檢所得79篇相關文獻，其中含41篇英文文獻，38篇中文文獻；根據(jù)納入、排除標準，剔除其中質(zhì)量低劣、來源欠佳、創(chuàng)新性不足的文獻，得到40篇文獻；再進一步閱讀摘要，將病例對照設計及描述性研究篩除，得到16篇文獻；最后經(jīng)由閱讀全文以全面評價RCTs質(zhì)量，并將其中非隨機對照、欠缺明確對照組的文獻剔除，最終得到7篇文獻作為本次系統(tǒng)評價的RCTs[12-18]，其中英文文獻5篇，中文文獻2篇，RCTs明細情況詳見表1。

表1 納入研究的一般情況

2.2 納入研究的基本特征

經(jīng)由方法學質(zhì)量評價，本次納入7篇RCTs，有3篇 RCTs[12-14]提及意向性處理（ITT）分析，有 4篇RCTs[13，15，17-18]詳細描述了分配隱匿、隨機分組的方法和過程，結(jié)局評價指標存在一定變異性。但整體依從性、基線相似性較好，兩組患者之間基線可比（P＞0.05），方法學質(zhì)量評為中檔，文獻質(zhì)量評分為B級，具體評價指標及結(jié)果詳見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 納入研究的基本內(nèi)容

納入7篇RCTs中，所有患者均行保障重要臟器灌注、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、抗感染、營養(yǎng)支持、脫水降顱內(nèi)壓、改善循環(huán)通氣、穩(wěn)定生命體征、對癥支持治療，有手術適應證者及時行開顱手術；治療組患者在對照組基礎上加用烏司他丁治療。均就以下指標進行了比較：①治療72 h后顱內(nèi)壓（ICP）；②治療 72 h后腫瘤壞死因子（TNF-α）含量；③治療 72 h后白介素 6（IL-6）含量；④治療72 h后C反應蛋白（CRP）含量。

2.3.1 兩組治療72 h后顱內(nèi)壓情況比較 7篇RCTs[12-18]均報道了兩組患者治療72 h后的ICP情況。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質(zhì)性（P=0.16，I2=0%），故使用固定效應模型進行系統(tǒng)評價，合并效應值RR為 0.62，95%CI∈（-0.08，1.32），結(jié)果顯示，兩組患者ICP差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療未顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的ICP，但也并未引起ICP升高。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖1、2。

圖1 兩組治療72 h后顱內(nèi)壓情況比較森林圖

圖2 兩組治療72 h后顱內(nèi)壓情況比較漏斗圖

2.3.2 兩組治療72 h后TNF-α含量比較 5篇RCTs[12-16]報道了兩組患者經(jīng)治療72 h后TNF-α的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質(zhì)性（P=0.18，I2=10%），遂使用固定效應模型進行系統(tǒng)評價，合并效應值 RR 為-42.48、95%CI∈(-51.33，-33.63)，結(jié)果顯示兩組患者TNF-α含量差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的TNF-α含量。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。 見圖3、4。

圖3 兩組治療72 h后腫瘤壞死因子-α含量比較森林圖

圖4 兩組治療72 h后腫瘤壞死因子-α含量比較漏斗圖

2.3.3 兩組治療72h后IL-6含量比較 4篇RCTs[12-13,15-16]均報道了兩組患者治療72 h后IL-6的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質(zhì)性（P=0.20，I2=44%），遂使用固定效應模型進行系統(tǒng)評價，合并效應值 RR 為-6.08、95%CI∈（-10.15，-2.02），結(jié)果顯示兩組患者IL-6含量差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的IL-6含量。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖5、6。

圖5 兩組治療72 h后白介素-6含量比較森林圖

2.3.4 兩組治療72 h后CRP含量比較 4篇RCTs[14，16-18]報道了兩組患者治療72 h后CRP的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在異質(zhì)性（P=0.28，I2=33%），遂使用固定效應模型進行系統(tǒng)評價，合并效應值RR為-3.42、95%CI∈（-6.85，0.02），結(jié)果顯示兩組患者CRP含量差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的CRP含量。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖7、8。

圖6 兩組治療72 h后白介素-6含量比較漏斗圖

3 討論

圖7 兩組治療72 h后C反應蛋白含量比較森林圖

圖8 兩組治療72 h后C反應蛋白含量比較漏斗圖

本研究通過總和既往文獻對烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的效果做了進一步分析，基于本文納入的7篇RCTs，其結(jié)果如下：①相比于對照組，使用烏司他丁對多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的ICP并未產(chǎn)生影響；②相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的TNF-α含量；③相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的IL-6含量；④相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的CRP含量。

基于本研究納入的7篇RCTs，其不足之處為：①按照改良版Jadad量表，1篇RCT[12]質(zhì)量相對欠佳，僅有3篇 RCTs[12-14]提及 ITT分析，僅有 4篇 RCTs[13,15,17-18]詳細描述了分配隱藏。由于本研究對象均為危重癥患者，難以做到患者（家屬）及干預者的雙盲，故納入RCTs均為單盲，因此系統(tǒng)評價結(jié)果可能存在少許選擇及測量偏倚。②本研究的樣本總量為306例，且各單項比對指標所納入的樣本仍相對較少，故代表性尚顯欠缺，致系統(tǒng)評價結(jié)果的推廣受到限制。③未進行費用-效益分析。④烏司他丁說明書所推薦劑量僅為成人30萬U/d，但在臨床中普遍反映用量偏小，尤其重癥醫(yī)學科內(nèi)面對重癥患者見效欠佳，不同程度疾病所需標準劑量尚且有待商榷。⑤納入RCTs并未就進口（日本持田制藥公司的Miraclid）、國產(chǎn)（廣東天普生化醫(yī)藥的天普洛安）的療效差異性做比較[19]。

系統(tǒng)評價能克服單項RCTs樣本量偏小、結(jié)果變異大等缺陷，在資料一致性的前提下，通過總和同類研究，應用循證醫(yī)學對大量單項研究結(jié)果進行統(tǒng)計分析，評價其合并效應量，使結(jié)果更客觀，從而得出全面、量化的理論依據(jù)。但系統(tǒng)評價并非真正意義的試驗性研究，無法替代大規(guī)模、多中心的隨機分組對照試驗的重要性，只能對現(xiàn)有RCTs進行系統(tǒng)整合、定量分析，隨著新的研究證據(jù)出現(xiàn)，其結(jié)論將隨之不斷得以更新。另外，限于筆者自身循證醫(yī)學水平有限，文獻檢索及篩選的全面精確性尚有所欠缺，故而在后續(xù)臨床實踐中應繼續(xù)追蹤國內(nèi)外相關的研究，嚴格恪守循證醫(yī)學理論，使結(jié)果更加客觀可靠，從而進一步指導臨床。雖然烏司他丁用于治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的起步較晚，但已呈現(xiàn)出可喜的研究前景。隨著更多RCTs研究的深入，現(xiàn)存各種疑問必將被解決，該療法將發(fā)揮重要作用。

烏司他丁雖不能顯著降低患者的顱內(nèi)壓、改善腦水腫，卻能顯著抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕機體對創(chuàng)傷侵襲的反應，從而在治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷中表現(xiàn)出的顯著優(yōu)越性。雖然受納入RCTs所限，本次系統(tǒng)評價結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量研究以進一步驗證其預后，但使用烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的效果顯著，已得到充分肯定，值得臨床推廣應用。

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