復(fù)方氨酚烷胺致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)12例分析

潘小玲，陳紅芳

0 引言

復(fù)方氨酚烷胺(商品名:快克、仁和可立克、感康、康必得等)為目前廣泛使用的治療感冒的甲類非處方類藥(OTC)，適用于緩解普通感冒及流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕等癥狀。此類藥物說明書所述常見的不良反應(yīng)主要為頭暈、乏力、惡心、上腹不適、口干、食欲缺乏和皮疹等［1］，但實(shí)際臨床應(yīng)用中，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也不容忽視?，F(xiàn)將本科室近3年來收治的12例服用復(fù)方氨酚烷胺所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例進(jìn)行歸納，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組病例共12例，男9例，占75%，女3例，占25%;年齡51～78歲，平均65.8歲。發(fā)病前均有通過藥店自行購買、服用復(fù)方氨酚烷胺治療急性上呼吸道感染病史。既往史及家族史中均否認(rèn)錐體外系疾病或精神疾病史。同時(shí)，回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其中1例男性患者5年間先后發(fā)生發(fā)作性錐體外系反應(yīng)共4次，3例男性患者2年間先后出現(xiàn)發(fā)作性錐體外系反應(yīng)各2次，追問病史，每次發(fā)作前均有上呼吸道感染以及復(fù)方氨酚烷胺用藥史。見表1。

1.2 臨床表現(xiàn) 12例患者中，10例患者臨床表現(xiàn)主要為錐體外系反應(yīng)，如頭面部、口角、肢體抽動，頭頸扭動等;查體:神志清，血壓、心率、呼吸、體溫、神經(jīng)反射、肌力、腦膜刺激征等基本正常。其余2例表現(xiàn)為精神、行為異常，如胡言亂語、幻覺、譫妄、亢奮、行為異常等，查體:生命體征平穩(wěn)，神經(jīng)反射、肌力等基本正常。

1.3 輔助檢查 所有病例入院后均行腦電圖、頭顱MRI檢查、肝腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)等檢查，排除腦血管病、顱內(nèi)感染、代謝性腦病等器質(zhì)性疾病引起的中樞神經(jīng)異常反應(yīng)。其中12例患者行腦電圖檢查，其中3例可見輕、中度異常，表現(xiàn)為不同程度θ波彌漫性活動，余9例未見明顯異常;12例患者行頭顱MRI檢查，4例提示顱內(nèi)散在腔隙灶，8例未見明顯異常，均未發(fā)現(xiàn)與癥狀相關(guān)的責(zé)任病灶;2例患者腎功能檢查提示肌酐輕度升高(分別為 148 μmol/L、154 μmol/L)，其余患者腎功能正常;所有患者的肝功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)檢測均在正常范圍內(nèi)。

表1 12例入組患者的用藥情況、臨床表現(xiàn)及腦電圖結(jié)果

1.4 處理 入院后，予停用復(fù)方氨酚烷胺，給予適當(dāng)補(bǔ)液對癥處理，臨床癥狀明顯者予氟哌利多針/片對癥治療，10例患者均在入院后1周內(nèi)癥狀緩解，2例患者在1～2周時(shí)癥狀緩解。3例腦電圖異?；颊叱鲈喊雮€(gè)月后門診復(fù)查腦電圖均已恢復(fù)正常。

2 討論

復(fù)方氨酚烷胺為復(fù)方制劑，內(nèi)含對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃、咖啡因、馬來酸氯苯那敏等成分，其中以鹽酸金剛烷胺為主藥，臨床上常見的藥物中金剛烷胺含量多為100 mg/片。鹽酸金剛烷胺為一種對稱的三環(huán)狀胺，可以抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖，起到治療和預(yù)防病毒性感染作用［1］。但值得注意的是，其治療劑量與產(chǎn)生不良作用的劑量很接近。同時(shí)，進(jìn)入人體后主要經(jīng)腎臟排泄，對于高齡或腎功能不全患者，其半衰期可大大延長。在既往文獻(xiàn)報(bào)道中，樣本為普通成年人，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多見超劑量用藥時(shí)［2］，而本組12例患者中，年齡普遍偏高，9例患者年齡超過65歲，其中5例患者按照說明書要求“1片/次，2次/d”服藥3～5 d后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)?？梢娎夏昊颊呒词拱凑照f明書服用，金剛烷胺日攝入量200 mg/d，仍可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。同時(shí)筆者觀察發(fā)現(xiàn)，2例腎功能不全患者按常規(guī)劑量服用3 d后，同樣出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。因此，對于老年及腎功能不全患者應(yīng)慎用或者減量使用。

在既往文獻(xiàn)所報(bào)道的復(fù)方氨酚烷胺藥品不良反應(yīng)中，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，約占68.25%［2］，其中最常見的臨床表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)，本組病例中，有10例患者因錐體外系反應(yīng)而就診。其機(jī)制與金剛烷胺的另一作用相關(guān)。金剛烷胺進(jìn)入腦組織后，作用于紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢，能促進(jìn)多巴胺的釋放或延緩多巴胺的代謝，因此，也被廣泛應(yīng)用于帕金森病的治療［3］。而在非帕金森病患者中，金剛烷胺的應(yīng)用可導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺含量突然增加，引起多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引起錐體外系反應(yīng)。同時(shí)，超量服用者，可進(jìn)一步引起邊緣系統(tǒng)多巴胺突然增加，臨床可表現(xiàn)為精神異常［4-6］。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)，停藥后短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)。12例患者中，6例患者予補(bǔ)液對癥處理，2～3 d后患者癥狀緩解，4例患者在4～6 d內(nèi)癥狀緩解，包括2例腎功能不全患者，而服藥時(shí)間較長或短時(shí)間內(nèi)超量服用的2例患者，予小劑量氟哌利多針對癥處理后，1周后癥狀基本緩解。

12例患者收入院后，均完善了腦電圖檢查，其中3例患者腦電圖結(jié)果提示不同程度異常，9例未見明顯異常。3例異常的腦電圖均表現(xiàn)為不同程度θ波彌漫性活動，這與文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)方氨酚烷胺中毒性腦病腦電圖變化相似［7］，隨訪可發(fā)現(xiàn)這種改變?yōu)橐贿^性。

從表1可以看出，12例患者中，10例患者存在過量或過長時(shí)間服用該類藥品，究其原因，筆者考慮如下幾個(gè)方面:①此類藥物為非處方藥，普通群眾通常會認(rèn)為其“安全無毒害”，因而其購買及服用具有隨意性，存在隨意增加服用次數(shù)或單次服藥劑量可能性，尤其是該類藥品通常為“1片/次，2次/d”，而不是常規(guī)的“1 片/次，3 次/d”;②藥房藥師及基層醫(yī)師對此類藥物不良反應(yīng)認(rèn)識不足，因而對購買者用藥指導(dǎo)不足。

同時(shí)，在復(fù)方氨酚烷胺及鹽酸金剛烷胺說明書中均有說明，服藥期間不得飲酒或含有酒精的飲料。其中可能的原因?yàn)橐掖歼M(jìn)入體內(nèi)后可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生幾率。在本組12例患者中，3例為女性，無飲酒史;9例為男性，其中7例在服藥期間有飲酒。這也許可以解釋，在既往文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方氨酚烷胺常見不良反應(yīng)中，并無明顯性別差異［3］，但在本組患者中，卻存在明顯的性別差異，不排除與男性患者飲酒習(xí)慣相關(guān)。

在本組12例患者中，1例男性患者5年間先后發(fā)生發(fā)作性錐體外系反應(yīng)共4次，前3次均在基層醫(yī)院擬“腦血管意外”對癥治療癥狀緩解，至第4次服藥后，出現(xiàn)類似癥狀至我院就診，才得以明確診斷。追問病史此前每次發(fā)作均有上呼吸道感染以及復(fù)方氨酚烷胺用藥史，指導(dǎo)用藥后，隨訪至今未再發(fā)。另外3例男性患者亦存在類似誤診經(jīng)歷，可見非神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師，尤其是基層醫(yī)院醫(yī)師，更應(yīng)對此類藥物不良反應(yīng)引起足夠重視，以做到正確識別和處理。

綜上所述，盡管復(fù)方氨酚烷胺為非處方藥物，但仍應(yīng)該加強(qiáng)該類藥物監(jiān)管，提高患者對該類藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識，不能過量服用，也不能過長時(shí)間服藥，同時(shí)，服藥期間不能飲酒;對于年齡超過65歲或存在腎功能不全的患者，劑量應(yīng)減少。用藥過程中如出現(xiàn)上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)就診;各級臨床醫(yī)師對此類不良反應(yīng)也應(yīng)該引起足夠的重視和正確的識別。

［1］國家藥典委員會.中國人民共和國藥典·臨床用藥須知(化學(xué)藥和生物制品卷)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:607.

［2］王芳，白在賢.復(fù)方氨酚烷胺致60例藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.藥事組織，2011，20(22):80-81.

［3］牛林琳.帕金森病臨床藥物治療［J］.中外健康文摘，2012，9(27):242.

［4］楊曉敏.OTC抗感冒藥致精神障礙33例文獻(xiàn)分析［J］.海峽醫(yī)學(xué)，2007，19(12):147-148.

［5］叢燕.復(fù)方氨酚烷胺致精神癥狀3例［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9(33):163.

［6］施煒.復(fù)方氨酚烷胺致畸形中毒性精神障礙1例［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，19(2):144.

［7］汪峰，邢智慧.復(fù)方氨酚烷胺中毒的腦電圖表現(xiàn)一例報(bào)告［J］.北京醫(yī)學(xué)，2004，26(6):407.