扶正化瘀膠囊對(duì)慢性乙肝患者肝組織病理及血清標(biāo)志物的影響

謝洪華，吳 煒，金煥斌

0 引言

乙型病毒性肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)感染機(jī)體后所引起的疾病，乙型肝炎病毒會(huì)引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化，根據(jù)病程長(zhǎng)短和發(fā)作的緩急可分急性和慢性兩種。慢性乙肝多指病程超過(guò)半年以上，且長(zhǎng)時(shí)間遷延不愈、反復(fù)發(fā)作、治療不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝組織不同程度的壞死和纖維結(jié)締組織增生［1］，這些慢性纖維化癥狀最終階段均為肝硬化。慢性乙肝的臨床治療以保肝和抗纖維化為主，其中最為關(guān)鍵的治療步驟為抑制或終止HBV-DNA的復(fù)制，減少乙肝病毒對(duì)肝組織細(xì)胞的損傷，以延緩和阻止肝纖維化，從而防止肝臟失代償及肝硬化［2］。本文將扶正化瘀膠囊應(yīng)用于臨床治療中，通過(guò)觀察患者治療前后肝組織病理及血清標(biāo)志物的變化，探討扶正化瘀膠囊在慢性乙肝治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 患者資料 我院2010年3月至2012年3月共收治慢性乙肝患者82例，男49例，女33例，年齡20～65歲，參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)聯(lián)合感染病分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，所有患者均確診為慢性乙型肝炎。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥2倍正常值上限，HBsAg陽(yáng)性 ＞6個(gè)月，HBV-DNA≥104 copy/mL;②所有患者的 HBsAg、HBeAg及HBcAb表現(xiàn)為持續(xù)的陽(yáng)性，且陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月以上，但患者抗-HIV、抗-HDV和抗-HCV則為陰性;③所有患者均為首次治療，近3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)抗病毒藥物，對(duì)本文所用藥物無(wú)禁忌證;④未見(jiàn)血液病、嚴(yán)重臟器功能不全及其他嚴(yán)重疾病，所有患者無(wú)精神障礙，均自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。按照分層隨機(jī)分組法將82例患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組48例，男29例，女19例，平均年齡(41.7±3.4)歲，病程在1～4年之間，平均病程(2.7±0.5)年，血清 ALT含量為(165.5±22.8)IU/L，總膽紅素(TBil)血清含量為(36.5±5.4)μmol/L，透明質(zhì)酸酶(HA)為(337.4±71.2)ng/mL，層黏蛋白 (LN)為(164.9±30.7)ng/mL;對(duì)照組34例，男20例，女14例，平均年齡(42.5±2.3)歲，病程在1～5年之間，平均病程(2.4±0.8)年，血清 ALT含量為(168.9±17.5)IU/L，TBil為(34.2±6.1)μmol/L，HA為(308.8±55.4)ng/mL，LN為(157.6±35.2)ng/mL;兩組患者的基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均注意合理安排飲食，規(guī)律的生活，除黃疸或轉(zhuǎn)氨酶顯著升高者，均保持適量活動(dòng)［3］。對(duì)照組患者口服阿德福韋酯10 mg，1次/d，連續(xù)用藥48周，HBV-DNA≤檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，應(yīng)繼續(xù)用藥至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊，3粒/次，3次/d，連續(xù)用藥 48 周［4］。

1.3 觀察指標(biāo) 采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBVDNA，以≤103 copy/mL判斷為陰性，采用酶法檢測(cè)ALT，以ALT低于參考值上限為恢復(fù)正常，采用時(shí)間分辨免疫熒光分析法定量檢測(cè)乙肝兩對(duì)半，以HBeAg低于檢測(cè)下限為血清學(xué)轉(zhuǎn)換［5］;觀察兩組患者肝功能及肝纖維化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，主要觀察指標(biāo)包括ALT、ALB、HA及LN，通過(guò)以上指標(biāo)對(duì)肝組織病理學(xué)狀態(tài)有初步了解;采用肝活檢穿刺法，檢查肝組織炎癥活動(dòng)(G)分級(jí)和肝組織纖維化程度(S)分期，肝活檢用自動(dòng)活檢槍和穿刺針進(jìn)行，標(biāo)本長(zhǎng)度在10 mm以上，用福爾馬林將標(biāo)本固定后采用石蠟包埋，5 μm連續(xù)切片后常規(guī)HE染色，參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)制定的《病毒性肝炎防治方案(2000版)》，對(duì)G分級(jí)和S分期進(jìn)行評(píng)價(jià)，活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期越低［6］，說(shuō)明肝組織病理改善情況越佳。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床診療情況比較 兩組臨床診療情況比較見(jiàn)表1。從表1可以看出，觀察組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、e抗原轉(zhuǎn)陰率、血清轉(zhuǎn)換率、肝功能及肝纖維化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組臨床診療情況比較(%)

2.2 兩組炎癥活動(dòng)度和纖維化程度比較見(jiàn)表2、表3。由表2、表3可以看出，觀察組的肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)及纖維化程度分期情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組炎癥活動(dòng)度和纖維化程度比較(%)

表3 兩組纖維化程度比較(%)

3 討論

慢性乙型肝炎是由于乙肝病毒侵入肝細(xì)胞中復(fù)制，并不斷破壞肝細(xì)胞導(dǎo)致肝組織細(xì)胞炎性壞死和纖維化，最終導(dǎo)致不可逆的肝硬化，甚至發(fā)展成為肝癌。臨床治療慢性乙肝主要以核苷酸類藥物和干擾素類藥物為主，兩類藥物臨床應(yīng)用中各有優(yōu)缺點(diǎn)。干擾素類藥物的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定［7］，且耐藥變異較少，因而具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，臨床使用中療效相對(duì)持久，但是需要注射給藥，不良反應(yīng)也較明顯，特別不適于肝功能失代償患者使用;核苷酸類藥物抑制乙肝病毒作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)較少，對(duì)于肝功能失代償患者同樣適用，但其療程相對(duì)不固定，特別是長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥變異［8］，因而HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低且療效不夠持久。本文將中藥扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒藥物應(yīng)用于臨床治療中，通過(guò)觀察聯(lián)合用藥對(duì)患者肝組織病理及血清標(biāo)志物的影響，探討其治療慢性乙肝的臨床價(jià)值。

乙肝病毒不斷免疫攻擊肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝組織炎性壞死和纖維化，因此，積極治療炎性壞死和纖維化具有重要的意義。近年來(lái)，學(xué)術(shù)界對(duì)于治療慢性乙肝提出了新的意見(jiàn)，一是首次明確了抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，只要患者有相應(yīng)的適應(yīng)證，且條件允許的情況下，就應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒藥物治療，改變了以往抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化等治療并重的原則;二是治療結(jié)束后，除了肝功能轉(zhuǎn)歸、病毒停止復(fù)制外，還要達(dá)到HBsAg陰轉(zhuǎn)的目的。雖然HBsAg陰轉(zhuǎn)并不意味著乙肝病毒完全從體內(nèi)清除，但HBsA陰轉(zhuǎn)一定會(huì)使病情處于更長(zhǎng)的穩(wěn)定期，這也是停藥后不出現(xiàn)反彈和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)［9］。

本文所用的阿德福韋酯是臨床治療慢性乙肝常用的抗病毒藥物之一，其起效較慢、產(chǎn)生耐藥性的概率較小，相比其他核苷酸類藥物，阿德福韋酯的不良反應(yīng)少且輕微，并且價(jià)格低廉，具有較高的性價(jià)比。扶正化瘀膠囊主要由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、松花粉、五味子等組成。動(dòng)物藥理試驗(yàn)顯示，扶正化瘀膠囊能減輕模型大鼠肝纖維化的程度，長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其能有效降低模型大鼠的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶水平，顯著促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，現(xiàn)代藥理學(xué)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀膠囊主要通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化與內(nèi)皮損傷、減輕肝損傷、抑制肝纖維化等多種途徑發(fā)揮治療作用。中醫(yī)認(rèn)為，慢性乙肝是外感濕熱疫毒、正氣不足，終而導(dǎo)致肝氣郁結(jié)、疏泄不利［10］。而扶正化瘀膠囊清熱解毒、活血化瘀、健脾利濕，可用于慢性乙肝的治療。

本文觀察組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率等診療觀察指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)及纖維化程度分期情況也顯著優(yōu)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)，扶正化瘀膠囊能顯著抑制HBV-DNA復(fù)制，促使ALT水平轉(zhuǎn)歸正常，在減輕肝組織炎癥壞死和逆轉(zhuǎn)肝纖維化方面有顯著的臨床療效。

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