二甲雙胍聯(lián)合格列齊特或維格列汀降糖效果比較

尚 敬，于 璐，文世林，李全忠

(河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州 450003）

2013年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA）糖尿病指南及 多年來(lái)各版本指南均建議糖尿病患者藥物治療起始首選二甲雙胍［1］，在二甲雙胍治療未達(dá)標(biāo)的情況下，再加用其他口服降糖藥物。本文觀察了分別加用格列齊特和維格列汀組患者血糖控制情況，報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月～2014年2月期間河南省人民醫(yī)院住院或門診2型糖尿病患者(WHO 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)）作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):入選前服用二甲雙胍1.5 g/d至少1個(gè)月以上，空腹或餐后血糖未達(dá)標(biāo)者，且糖化血紅蛋白＞6.5%、＜9.0%患者，排除了糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重肝腎功能不全患者。最終入選人數(shù)61例，脫失7例，54例最終完成該研究。其中29例隨機(jī)分到格列齊特組，25例分到維格列汀組。

1.2 研究方法

1.2.1 在原先口服二甲雙胍劑量不變及繼續(xù)飲食、運(yùn)動(dòng)控制基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算器取隨機(jī)數(shù)法將患者分為格列齊特組和維格列汀組。格列齊特組:加用格列齊特緩釋片(施維雅公司生產(chǎn)），起始口服劑量為30 mg，1次/d，1周后若空腹血糖未達(dá)控制目標(biāo)(≤7.0 mmol·L-1），則最大調(diào)至60 mg/d;維格列汀組:加用維格列汀(諾華公司生產(chǎn)），口服劑量為50 mg，2次/d。各組均治療16周。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè):患者治療前后的空腹血糖、早餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、身高、體重。治療期間指導(dǎo)患者監(jiān)測(cè)血糖，并記錄發(fā)生低血糖次數(shù)(血糖≤3.9 mmol·L-1）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各組計(jì)量資料均用表示，治療前后采取t檢驗(yàn)，組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

2.1.1 2組患者基線資料比較 完成研究的54例患者性別、年齡、BMI指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

表1 入選時(shí)各組基本資料(）

表1 入選時(shí)各組基本資料(）

組別 n 男/女 年齡(歲）BMI(kg/m2）29 15/14 53.4±6.5 25.7±2.4維格列汀組格列齊特組25 11/14 55.8±7.3 24.1±3.1

2.1.2 2組治療前后血糖控制 入組時(shí)基線空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;治療16周后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平2組相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示結(jié)束時(shí)2組治療方案血糖控制水平相似。各組治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均較基線時(shí)有顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05或＜0.01），提示2組治療方案均有效，見(jiàn)表2。

表2 治療前后血糖控制指標(biāo)比較(）

表2 治療前后血糖控制指標(biāo)比較(）

注:與基線水平相比，1）P ＜0.05，2）P ＜0.01。

組別 n 空腹血糖基線 16周血糖基線 16周餐后2 h 糖化血紅蛋白基線 16周格列齊特組 29 8.4±1.71 7.2±1.592） 13.0±3.54 10.2±2.422） 7.9±0.63 7.3±0.792）維格列汀組 25 8.1±1.56 7.1±1.791） 12.9±3.35 10.6±1.202） 8.0±0.65 7.2±0.712）

2.1.3 2組用藥效果比較 ①2組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平降幅均為正數(shù)，提示兩種治療方案均可有效降糖;2組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平的降幅無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示2組療效相當(dāng)，見(jiàn)表3。②第16周時(shí)糖化血紅蛋白≤7.0者定義為血糖達(dá)標(biāo)，卡方檢驗(yàn)顯示2組血糖達(dá)標(biāo)率相同(P＞0.05），見(jiàn)表4。③2組患者經(jīng)過(guò)16周的治療后，格列齊特組患者體重變化為(1.61±1.2）kg，維格列汀組為(0.84 ±1.19）kg，2組體重變化有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05），提示格列齊特組治療的患者體重明顯增加，超過(guò)維格列汀組。

2.2 安全性比較 治療期間隨訪患者，所有患者未發(fā)生嚴(yán)重副作用，無(wú)人因副作用退出研究。格列齊特組低血糖報(bào)告9人次，無(wú)低血糖昏迷發(fā)生;維格列汀組無(wú)確證低血糖報(bào)告，有1人次疑似低血糖報(bào)告，提示維格列汀組低血糖發(fā)生率低于格列齊特組。

表3 2組指標(biāo)治療前后降幅比較(）

表3 2組指標(biāo)治療前后降幅比較(）

糖化血紅蛋白降幅格列齊特組組別 n 空腹血糖降幅餐后2 h血糖降幅29 1.2±0.66 2.8±4.08 0.6±0.96維格列汀組25 0.9±0.80 2.2±3.95 0.7±1.15

表4 2組指標(biāo)治療前后降幅比較

3 討論

二肽基肽酶4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4）抑制劑是近年來(lái)出現(xiàn)的新型降糖藥物，通過(guò)阻斷體內(nèi)胰高糖素樣肽1(Glucagon-Like peptide-1，GLP-1）的降解升高GLP-1濃度，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，同時(shí)GLP-1可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，增加胰島素合成，改善β細(xì)胞功能，從而延緩2型糖尿病的進(jìn)展［2］，其獨(dú)特的降糖機(jī)制決定了DPP-4抑制劑幾乎可以和目前絕大多數(shù)降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用［3］。本研究中，比較了二甲雙胍治療效果欠佳者分別聯(lián)用磺酰脲類和DPP-4抑制劑的治療效果，結(jié)果顯示格列齊特和維格列汀均能有效降低血糖，維格列汀降糖效果不劣于格列齊特。因此，作為繼二甲雙胍的第二線的用藥，磺酰脲類和DPP-4抑制劑類均可作為選擇［4］。

美國(guó)退伍軍人事務(wù)部糖尿病研究(vetercms affairs diabetes trial，VADT）指出，低血糖是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)過(guò)程中要盡量減少或避免低血糖發(fā)生［5］。本研究顯示在16周的治療過(guò)程中，格列齊特組有著較高的低血糖發(fā)生率，而維格列汀組幾乎無(wú)低血糖發(fā)生。這是因?yàn)樵诮堤菣C(jī)制分類上，雖然DPP-4抑制劑與磺酰脲類同屬于促泌劑類，兩者機(jī)制完全不同［6］。磺酰脲類藥物主要結(jié)合β細(xì)胞表面磺酰脲類受體調(diào)節(jié)ATP敏感鉀通道促進(jìn)胰島素釋放，其過(guò)程不受血糖濃度調(diào)節(jié)，易發(fā)生過(guò)量胰島素釋放導(dǎo)致低血糖發(fā)生;DPP-4抑制劑的促泌作用是間接以葡萄糖依賴方式增加胰島素釋放，其過(guò)程受血糖濃度調(diào)節(jié)，不會(huì)導(dǎo)致胰島素過(guò)量釋放。因此，與磺酰脲類相比，使用DPP-4抑制劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，安全性更高。

大量研究證明，超重會(huì)加重胰島素抵抗，增加糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率［7］。2型糖尿病治療過(guò)程中，不僅僅要看降糖效果，還必須重視2型糖尿病患者的體重控制，盡量選擇不增加甚至減少體重的治療方案。本研究中，筆者還觀察到維格列汀組患者體重幾乎無(wú)增加，而格列齊特組體重增加約1.6 kg。這與 Druker［8］的結(jié)果一致，DPP-4 抑制劑有不增加體重的優(yōu)點(diǎn)。

綜上所述，經(jīng)典的二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類方案療效確切，價(jià)格便宜，效價(jià)比較高，缺點(diǎn)是低血糖發(fā)生率較高，體重增加;二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑治療方案療效同樣確切，優(yōu)點(diǎn)是低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、安全性高、對(duì)體重影響較小，特別適合大齡、合并較嚴(yán)重的心腦血管病、超重患者使用，缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，且新藥上市不久尚未大量普及，使用經(jīng)驗(yàn)欠缺。因此，應(yīng)遵循個(gè)體化原則在具體臨床中選擇這兩類藥物。

［1］Standards of medical care in diabetes2013［J］.Diabetes Care.2013，36(1）:S11-66.

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［7］Eeg-Olofsson K，Cederholm J，Nilsson PM，et al.Risk of cardiovascular disease and mortality in overweight and obese patients with type 2 diabetes:an observational study in 13，087 patients［J］.Diabetologia，2009，52(1）:65-73.

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