TPF方案同步放化療在中晚期宮頸癌治療中的臨床研究

胡珊姍，蔡紅兵（武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦瘤科，武漢 430000）

宮頸癌的發(fā)病率居婦女惡性腫瘤第二名，其病死率較高，手術(shù)治療和放射治療是最常用的治療手段［1］。宮頸癌的治療方案一般根據(jù)臨床分期決定，在Ⅱa期及以前的宮頸癌患者通常采用手術(shù)治療，而Ⅱb期以后的宮頸癌患者多采用放射治療或同步放化療。同步放化療近年來在宮頸癌治療中顯示出了較好療效，日益受到人們的關(guān)注［2］。起初人們使用同步放化療的目的是想通過放療控制局部病灶，同時采用化療消滅或控制放射野外的轉(zhuǎn)移病灶；然而隨著近年來臨床研究的進(jìn)展，越來越多的報道表明同步放化療不僅可使腫瘤縮小，消滅較小的轉(zhuǎn)移病灶，并具有一定的協(xié)同作用。本研究觀察了紫杉醇聯(lián)合順鉑、5－氟尿嘧啶（TPF方案）同步放化療對中晚期宮頸癌患者的短期生存率、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及用藥后的安全性進(jìn)行了調(diào)查，并與單純放療進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2008年1月至2010年12月本院住院治療的中晚期宮頸癌患者92例，年齡46～77歲，平均年齡（52.6±7.8）歲，均經(jīng)過宮頸活檢確診腫瘤臨床分期（Ⅲa～Ⅳa），包括Ⅲa期29例，Ⅲb期42例，Ⅳa期21例；病理類型包括鱗癌61例，腺癌26例，腺鱗癌3例。使用信封法將入選患者隨機(jī)分為對照組45例（行單純放療）和觀察組47例（行同步放化療），其中對照組46～75歲，平均年齡（52.1±7.6）歲，包括Ⅲa期17例，Ⅲb期21例，Ⅳa期7例。觀察組49～77歲，平均年齡（54.6±8.2）歲，包括Ⅲa期12例，Ⅲb期21例，Ⅳa期14例。所有患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常，未經(jīng)過放療化療，排除轉(zhuǎn)移性宮頸癌、合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重心腦血管、肝、腎疾病的患者。兩組間年齡、病情情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。

1.2 方法 放療使用60Co遠(yuǎn)距離治療機(jī)，先進(jìn)行全盆腔前后野垂直照射（15cm×20cm），待野中央平面劑量達(dá)DT 30 Gy／16次后，中央擋鉛照射（4cm×10cm）DT 16Gy／8次，擋鉛照射后行192Ir高劑量后裝腔內(nèi)放療1次／周，A點(diǎn)DT 7Gy／次，總DT達(dá)42Gy／6次。

化療采用全身化療TPF方案，靜脈滴注紫杉醇（四川太極制藥有限公司生產(chǎn)，批號20070106 ，20091103 ，20100704）60 mg／m2，順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號0802002，0907102，1005024）25mg／m2，5－氟尿嘧啶（5－FU沈陽藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號070633）500mg，1次／周，治療3周為1療程，每療程間隔1周，共給藥3～4個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 患者每周行婦科檢查和B超檢查，觀察腫瘤變化，定期檢查血常規(guī)、肝、腎功能。療程結(jié)束后統(tǒng)計兩組患者療效、3年生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和不良反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)行對比。療效參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評估［4］，包括完全緩解（CR）：患者的各項(xiàng)檢查項(xiàng)目均示病灶消失；部分緩解（PR）：癥狀體征多數(shù)緩解，基線病灶長徑縮小大于或等于30%；穩(wěn)定（SD）：癥狀體征有部分改善，基線病灶長徑縮小幅度在20%～30%；進(jìn)展（PD）：癥狀體征未改善或者惡化，基線病灶縮小幅度小于25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩絇R＋CR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較 經(jīng)治療后觀察組的總有效率為57.4%明顯高于對照組的35.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝5.31，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者3年后情況比較 觀察組患者的3年生存35例，生存率為74.4%，而對照組3年生存率僅為53.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均低于對照組，但統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者3年后情況比較［n（%）］

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)由多到少依次為白細(xì)胞下降、血小板減少及出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等。觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組，但經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討 論

宮頸癌是女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，其主要癥狀為陰道排液、流血，晚期可出現(xiàn)膀胱、結(jié)腸等器官壓迫，甚至包括輸尿管梗阻、腎盂積水等癥狀［3－4］。宮頸癌的發(fā)病原因尚不十分明確，目前多認(rèn)為其發(fā)病與過早性生活、性生活紊亂、早年分娩、多產(chǎn)、經(jīng)濟(jì)狀況和地理環(huán)境等因素有關(guān)。早期宮頸癌的癥狀不易被察覺，因此一旦確診病情多已進(jìn)入中晚期。放療是晚期宮頸癌的經(jīng)典治療方法，但治療效果不盡如人意，有約30%～40%患者會出現(xiàn)治療失敗，其原因主要包括腫瘤的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處播散［5］。這可能與癌癥晚期腫瘤體積較大、宮旁浸潤對放療不敏感、放療不能控制照射野之外的浸潤灶有關(guān)。雖然增加放療劑量可提高腫瘤抑制率，但晚期并發(fā)癥也會隨之明顯增加［6］。近年來，有不少學(xué)者報道稱小劑量化療藥物可提高放療的敏感性，因而提出了同步放化療的概念，并發(fā)表了相關(guān)研究。Shoji等［7］報道了前瞻性隨機(jī)對照的臨床研究結(jié)果，對2003～2007年165例臨床分期為Ⅱa和Ⅰb的宮頸癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組研究，同步放化療組于盆腔加腹主動脈旁體外給予放療45Gy，輔助化療（順鉑＋5－FU）兩個周期，之后再接受1～2次低劑量盆腔內(nèi)放療，5年生存率與單純放療組對比（72.4%和56.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。無進(jìn)展生存率為66.3%和40.5%，同樣具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外單純放療組的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯高于同步放化療組（P＜0.05）。Hardy等［8］通過雙盲、隨機(jī)、多中心的實(shí)驗(yàn)對126例宮頸癌患者進(jìn)行了研究，對照組采用傳統(tǒng)放療，給予中央擋鉛照射DT 16Gy后再進(jìn)行腔內(nèi)放療8Gy 1次／周，1療程為3周；觀察組給予傳統(tǒng)放療＋口服5－FU＋MMC同步化療，1療程后休息2周，共3個療程。中位隨訪時間76個月，觀察組和對照組的5年生存率分別是45.2%和59.7%，局部復(fù)發(fā)率分別為25.6%和16.7%，觀察組明顯優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者的晚期不良反應(yīng)無增加。因此，同步放化療作為治療中晚期惡性腫瘤的重要手段之一，已經(jīng)日益受到人們的重視。

順鉑為鉑的金屬絡(luò)合物，作用似烷化劑，被證明在鉑類藥物中是最有效的廣譜抗癌藥物，美國國立癌癥研究所已將順鉑納入局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。它是一類細(xì)胞周期非特異性藥物，對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，主要作用靶點(diǎn)為DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，可形成順鉑－DNA復(fù)合物，與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，從而干擾DNA復(fù)制［9］。5－FU是一種胸苷酸合成酶抑制藥，是尿嘧啶的衍生物。它在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－FU脫氧核苷酸（5F－dUMP），從而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧核苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑账幔╠TMP），影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成［10－11］。紫杉醇是一種四環(huán)二萜化合物，是新型的抗微管化療藥物，它可通過與微管結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)微管蛋白的聚合，保持微管蛋白的穩(wěn)定，抑制腫瘤細(xì)胞M期的有絲分裂，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用［12－13］。近年來的研究表明，同步放化療可明顯提高晚期宮頸癌患者的生存率，同時提高腫瘤的局部控制率，降低遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的發(fā)生［14－16］。本文研究顯示，觀察組同步放化療的3年生存率為74.4%，明顯高于對照組的53.3%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為17.8%和8.9%，對照組分別是25.5%和17.0%，雖然觀察組轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者比例略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明同步放化療可顯著延長患者的生存時間，但對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移無明顯的改善作用。

目前認(rèn)為同步放化療的優(yōu)點(diǎn)主要包括：（1）化療可通過細(xì)胞毒性作用減小腫瘤體積。（2）可抑制腫瘤細(xì)胞受到損傷后的修復(fù)。（3）對同一細(xì)胞而言，處于G2／M期時的放射敏感性較高，而處于S后期和G1前期時則對轄射的抵抗性較強(qiáng)?；熆纱偈鼓[瘤細(xì)胞同步化進(jìn)入對放療敏感的G2期和M期，增加放療的殺傷作用［17－18］。體質(zhì)量減輕、食欲缺乏、體力下降、骨髓抑制和低蛋白血癥是影響中晚期癌癥患者治療效果和生活質(zhì)量的幾個重要因素，在宮頸癌患者放化療中，胃腸道反應(yīng)、泌尿反應(yīng)會進(jìn)一步降低其生活質(zhì)量，化療和放療分別作用于腫瘤細(xì)胞復(fù)制的不同細(xì)胞周期，同步放化療可產(chǎn)生協(xié)同作用且不增加放療的治療時間，防止不良反應(yīng)急劇增加導(dǎo)致患者無法耐受，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量［19－21］。Tewari等［22］比較了126例晚期宮頸癌患者的治療效果，其中單純化療組56例，同步放化療組71例，采用紫杉醇和順鉑／5－FU的聯(lián)合化療方案，結(jié)果同步放化療組的有效率為49.7%，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本文研究結(jié)果顯示，觀察組使用TPF方案進(jìn)行化療的總有效率為57.4%，對照組有效率為35.5%，觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)由多到少依次為白細(xì)胞下降、血小板減少及出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其中白細(xì)胞計數(shù)下降、惡心、嘔吐的發(fā)生情況較為普遍。觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明聯(lián)合用藥后不良反應(yīng)略有升高，但沒有增加新的不良反應(yīng)類型，且與對照組比較也沒有明顯的增加，由此可見聯(lián)合應(yīng)用安全性可控，與上述文獻(xiàn)中的報道相符。

綜上所述，采用TPF方案同步放化療可明顯提高晚期宮頸癌的療效和3年生存率，效果優(yōu)于單純放療，且不良反應(yīng)無明顯增加，患者能耐受，是改善宮頸癌患者預(yù)后的一種安全有效的治療方法。但同步放化療使用藥物的劑量和療程，以及遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)仍有待加大樣本容量后進(jìn)一步的研究。

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